161884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-ciano-5-oktanolid előállítására
161884 4 + 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10—30 °C-on végezhetjük el. A 8-ciano-5-oktanolid gyógyászatilag értékes szteroidok előállításánál felhasználható közbenső termék. E vegyületnek valamely 19-nor-szteroiddá történő átalakítását a következőképpen végezhetjük el: 8,35 g 8-ciano-5-oktanolidnak 40 ml vízmentes tetrahidrofúránnal képezett oldatát keverés közben —70 °C-ra hűtjük és 14 perc alatt 38 ml 2 mólos tetrahidrofurános vinilmagnéziumklorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 percen át —50 °C-on keverjük, majd —65 °C-ra hűtjük és előbb 2 ml metanol, majd 50 ml 5%-os vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával megbontjuk (a hűtőfürdőt az utolsó adagolás alatt eltávolítjuk; a hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik). Annyi ecetsavat adunk hozzá, hogy két átlátszó réteg alakuljon ki (a pH bázikus marad). A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réte^ get előbb 100 ml, majd 2X50 ml tetrahidrofúránnal extraháljuk. A 6-(3-cianopropil)-2--vinil-tetráhidropirán-2-ol-t tartalmazó egyesített tetrahidrofurános oldatot 10 ml dietilaminnal kezeljük és szobahőmérsékleten 1,5—2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában 17 g nyers 2-(2-dietilamino-atil)-6-(3-cianopropil)-tetrahidropirán^ -2-ol-t kapunk. A terméket 50 ml 10%K>S vizes ecetsavval és 20 ml éterrel kezeljük. A vizes fázist 20 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített élteres extraktokat 2X25 ml 10%<-os vizes ecetsavval extraháljuk és elöntjük. Az egyesített vizes savas extraktokat 10%-os vizes nátriumkarbonátoldattal meglúgosítjuk és a Mannich-bázist 5X X20 ml mettilénkloriddal történő extrakcióval izoláljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Könnyen mozgó halványsárga oldat alakjában 10,84 g (81%) tiszta 2-(2-dietilamino-etil)-6-(3--cianopropil)-tetrahidropirán-2-ol-t kapunk. Infravörös spektrum ymQX (film): 3150, 3450, 2250 és 1710 cm-1 . 18,92 g fenti Mannich-bázis, 8,72 g 2-metil-1,3-ciklopentán-dion, 64 ml jégecet és 253 ml toluol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1,5 órán át forraljuk. Az oldatot lehűlés után 2XÍ00 ml vízzel, IX X100 ml 0,5 n vizes sósavval, 2X100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 16,3 g (85,4%) narancssárga szilárd dienoléter-keveréket kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint gyakorlatilag homogén. 20 ml etanolból történő átkristályosítás után 11,54 g (60,4%) narancssárga kristályt kapunk; op. 95—99 °C. Ojabb etanolos átkristályosítás után halványsárga 100—101,5 pC-on olvadó kristályok alakjában 3-(3-cianopropil)-6a-metil-l,2,3,5,6,6a-hexahidi?o-ciklopenta(f)(l)benzo-. pirán-7(8H)-on-t kapunk. Ultraibolya spektrum: '•max (EtOH): 253 nm (st=19 50Q); infravörös spektrum: ymax (CHC1 3 ): 2250, 1730 és 1630 cm-1 . 6 g fenti dienoléternek 35 ml benzollal képezett oldatát 10 perc alatt 0,864 g nátriumbór-5 hidrid, 50 ml etanol és 5 ml víz jéghideg oldatához csepegtetjük. A kapott elegyet jégfürdőn 25 percen át hűtjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten további 15 percen át keverjük. Az elegyet vizes 10 sóoldátba öntjük és a szerves réteget eltávolítjuk. Á vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat konyhasó-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6 g sárga szilárd 3-(3-cianopropil)-15 -6a-metil-l,2,3,5,6,6a,7,8-oktahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7j#-ol-t kapunk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés egyetlen foltot mutat és kiindulási keton nincs jelen. Infravörös spektrum: yimax (CHCI3): 3450, 3600, 2250 és 1640 20 cm"1 . 6 g fent kapott nyers alkoholt 35 ml toluol és 25 ml tetrahidrofurán elegyében 1 g előzetesen kiegyensúlyozott 5%-os palládium-szén katalizátor (AK—4) jelenlétében szobahőmérsék-25 Jeten és 1 atm. nyomáson 24 órán át hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 543 ml (az elméleti érték 555 ml). A katalizátort celiítágyon leszűrjük és a szűrőlepényt toluollal alaposan kimossuk. Az egyesített szűrleteket és mosóvizeket 30 vákuumban bepároljuk. Halványsárga hab alakjában 6,65 g 6a,9a-itransz-3-(3-cianopropil)-6a-metil-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-dekahidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-7j/9-ol-t kapunk. Infravörös spektrum: ymax (film): 3480, 1680 és 2250 cm -1 . 38 A dienoléterre jellemző csúcs 1640 cm_1 -nél teljesen hiányzik. A fenti nyers enolétert (6,65 g) 165 ml acetónban oldjuk és 15 ml 0,5 n vizes kénsavat adunk hozzá. A kapott elegyet szobáhőmérsék*° léten 3,5 órán át keverjük. A kapott, 6a,9a-transz-3-(3-cianopropil)-6a-metil-perhidro-ciklopenta(f)(l)benzopirán-4a,7!/?-diolt tartalmazó oldatot jégfürdőn lehűtjük és 15 perc alatt 16,5 ml Jones reagenst (4n az OH-csoportokra viszo-45 nyitva) csepegtetünk hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk és a kapott vörös elegyet szobahőmérsékleten 3 1/4 órán át kezeljük. Az oxidálószer feleslegét nátriumhidrogénszulfittal megbontjuk, az elegyet só-oldattal és benzollal hígítjuk, 50 majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist benzollal háromszor és éterrel egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor mossuk és az egyesített mosóvizeket 55 éterrel egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Narancsszínű olaj alakjában 5,93 g (92,5%) 4-(3-oxo-6-ciano-l-hexil)-perhidro-7a-metil-indán-l,5-diont kapunk. Infravörös spekt-60 rum: ymax (film): 2251, 1745 és 1715 cm -1 . A vékonyrétegkromatográfiás elemzés a triketonnak megfelelő egyetlen foltot mutat, R/ = 0,28. 3,983 g nyers 4-(3-oxo-6-ciano-l-hexil)-per-65 hidro-7a-metü-indán-l,5-dionnak 20 ml meta-2
