161867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benziloxiaminok és sóik előállítására
161867 mely képletben R1 , R 2 , R 3 és X jelentése a fenti — abban az esetben, ha R2 és R 3 együttvéve ftaloil-csoportot jelent, akkor hidrazinolízisnek, egyéb esetekben pedig hidrolízisnek vetjük alá, és kívánt esetben a nyert, -helyettesített benziloxiamint gyógyászatiéig használható sóvá alakítjuk. A II általános képletű vegyületeket előnyösen úgy alakíthatjuk át a III általános képletű vegyületekké, hogy a vegyületet koncentrált sósav vagy koncentrált brómhidrogónsav feleslegében szuszpendáljuk, és parafonmaldeihid hozzáadagolása után 26—60 °C-on melegítjük. A reakció lezajlása után a III általános képletű vegyületek kristályos formában leválnak és szűréssel könnyen elkülöníthetők. A III általános képletű vegyületeket célszerűen a következőképpen alakíthatjuk át a IV általános képletű vegyületekké. Ha R2 és R :! együttvéve ftaloil-csoportot jelent, vagyis az R2 R 3 NOH általános képletű vegyület N-hidroxi-ftálimid, akkor a III általános képletű halogénvegyületet trietilamin jelenlétében, dimetilformamid oldószerben reagáltatjuk vele, célszerűen 0—80 °C-on. Ha R2 és R 3 jelentése izopropilidén-, illetőleg a-hidroxinbenzilidén-esaport, akkor az RWNOH általános képletű vegyület acetoxim, illetőleg benzhidroxámsav, amelyet célszerűen bázikus anyag, pl. nátriumalkoholát jelenlétében reagáltatunk a III általános képletű vegyülettel, előnyösen a megfelelő alkohol, mint oldószer alkalmazása mellett. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján végezzük. Ha R2 hidrogénatomot, R 3 pedig karbetoxi-csoportot jelent, vagyis az R2 R 3 NOH általános képletű vegyület N-hidroxi-uretán, akkor a III általános képletű halogénvegyületet célszerűen bázisos anyag, pl. alkáli4iidroxid jelenlétében, előnyösen 20—100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk vele. A reakcióhoz oldószerként célszerűen metanolt vagy etanolt vagy ezek vízzel képezett elegyeit használhatjuk. A IV általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké Jtör,ténő átalakítását célszerűen a következőképpen érhetjük el. Ha R2 és R3 jelentése együttvéve ftaloil-csoport, akkor hidrazinolízist végezhetünk, előnyösen hidrazinhidráttal. Célszerű a reakcióhoz oldószerként metanol vagy etanol használata. A hidrazinolízis célszerű hőmérséklete az oldószer forráspontja. Ha R2 és R 3 jelentése izopropilidén vagy a-hidroxi-tbenzilidenncsoport, illetőleg hidragénatom és karbetoxi^csoport, akkor hidrolízist végzünk, előnyösen sósavat tartalmazó vizes-metanolos vagy vizesnetanolos oldatban, néhány órán át tartó forralással. A sók elkészítése céljaiból olyan savakat alkalmazunk, melyek nem toxikusak, tehát gyógyszerészetileg elfogadhatóak. Ilyenek a szervetlen savak közül pl. a sósav, brómhidrogénsav, kénsav és foszforsav; a szerves savak közül pl. a p-toluolszuifonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, maleinsav, fiumársav, borostyánkősav, borkősav és tejsav. A sók elkészítése önmagában ismert módszerrel történhet; ha a helyettesített benziloxiamint a IV általános képletű 5 vegyület savas hidrolízisével nyertük, akkor a hidrolízis után kapott oldatot bepárolva és a maradékot átkristályosítva jutunk a sóhoz. Ha viszont az I általános képletű vegyületet bázis formájában nyerjük, akkor ezt a bázist felold-10 juk vízben, vagy alkalmas szerves oldószerfben, és ehhez adjuk a sav alkalmas szerves oldószerrel vagy vízzel készült oldatát. Ha a só nem kristályosodik ki, akkor az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot alkalmas oldószerből át-15 kristályosítjuk. A vegyületek in vitro és in vivo gátolják mind a specifikus, mind a nem-nspecifikus dekarboxilázt, és ennek eredményeképpen hiszt-20 amin-, szerotonin- és dopamin-szintcsökkenést eredményeznek. Elsősoriban a hisztamin-szintet befolyásolják, így pl. a gyomor és a tüdő hisztamin-koncentrációjában 30—QQO/o-os csökkenést idéznek elő. Minthogy a hisztamin néhány igen 25 fontos fiziológiai folyamat mediator anyaga, és több humán betegség pathomeohanizmusában is szerepet játszik, azért a dekariboxiláz gátló anyagok hisztamin-szintcsökkentő hatásának mind a fiziológiai kutatás, mind a terápia szem-30* pontjából igen nagy a jelentősége. A vegyületek hisztamin-szintcsökkentő hatása elsősorban a gyomor-sósaiv-ielválasztás és a gyulladásos folyamatok csökkentésében nyilvánul meg, de feltétlen kedvező hatás nyilvánul meg 35 minden olyan állapotban, ahol hisztamin-túltermelés áll fenn, pl. mastocytoma esetén. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 40 45 1. példa: 2-Hidi roxi-H5-fcaribometoxi-benziloxiamin előállítása 1. módszer ,.A" lépés: 50 15,2 g (0,il mól) 4-hidroxi-benzoesav-*metilészter és 130 ml tömény sósav keverékéhez 5 °C hőmérsékleten 3,3 g (0,11 mól) paraformaldehidet adagolunk, utána 2,5 órán át 50—55 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet más-55 napig állni hagyjuk, majd nuecsoljuk. A csapadékot vízzel többször mossuk, szárítjuk. Hozam: 18,2 g (91%) nyers 34dórmetü^4-hidroxi^benzoesav-metilészter; op. diklóretános átkristályosítás után 147^149 °C. 60 „B" lépés: 19 g (0,095 mól) előző lépésben készített 3--klórmetil-4-hidroxi-benzoesav^metilészter, ö0 ml 65 dimetilforanamid és 16,0 g (0,095 mól) Nihidr-2
