161866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-metoxiaminok és sóik előállítására
3 161866 4 rogénen védőcsoporttal ellátott hidroxilaminszármazék sokkal egyszerűbben és olcsóbban állítható elő, mint a piridil-4-metoxiamin készítésére alkalmazott oximino-ecetészter. Azt találtuk, hogy a piridil-2-metoxiamin és a piridil-3-metoxiamin jelentős hisztidin-dekarboxiláz és 5-ihidroxi-triptofán-dekarboxiláz gátló hatást fejtenek ki. A vegyületek toxieitása csekély, ami a terápiás alkalmazás szempontjából nagyon lényeges. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, farmakológiailag hatásos, új piridil-2-metoxiamin, piridil^3-metoxiamin és gyógyászatilag használható sóik előállítására. Az I általános képletű új vegyületek előállítása a találmány szerint oly módo'n történhet, hogy egy II általános képletű vegyületet — melyben P jelentése klór- vagy brómatom — R2R 3 NOH általános képletű hidroxilamin-származékkal — mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, míg R3 karbetoxi-csoportot jelent, illetve R2 és R 3 együttvéve ftaloil-, izopropilidénvigy ít-hidroxi-íbenzilidén-csoportot jelentenek — reagáltatjuk s az így kapott III általános képletű vegyületet — mely képletben R2 és R 3 jelentése a fenti —, ha R2 és R 3 együttvéve ftaloilcsoportot jelent, akkor hidrazinolízisnek, egyéb esetekben pedig hidrolízisnek vetjük alá, és kívánt esetben a nyert piridil-metoxiamint gyógyászatilag használható sójává alakítjuk. A II általános képletű halogénmetil-piridinek előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik, így pl. a 3-klórmetil-piridint úgy állítjuk elő, hogy a 3-hidroximetil-piridint tionilkloriddal reagáltatjuk fChem. Listy 45, 451 (1951)]. A II általános képletű vegyületeket célszerűen a következőképpen alakíthatjuk át a III általános képletű új vegyületekké. Ha R2 és R 3 ftaloil-csoportot jelent, akkor a halogénmetil-piridint trietilamin jelenlétében, dimetilformamid vagy acetonitril oldószerben N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatjuk, célszerűen 0—80 °C-on. Ha R2 és R3 jelentése izopropilidén-, illetőleg a-hidroxi-benzilidén-csoport, akkor a II általános képletű halogénmetil-piridint acetoximmal, illetve benzhidroxámsavval reagáltatjuk, célszerűen bázisos anyag, pl. nátriumalkoholát jelenlétében, a megfelelő alkoholban mint oldószerben. A reakció előnyös hőmérséklete az oldószer forráspontja. Ha R2 hidrogénatomot, R 3 pedig karbetoxi-csoportot jelent, akkor a II általános képletű halogénmetil-piridilt N-hidroxi-uretánnal reagáltatjuk, célszerűen bázisos anyag, pl. nátriumhidrid vagy nátriumalkoholát jelenlétében, 20—100 °C hőmérsékleten. Nátriumhidrid használata esetén célszerű oldószerként dimetilformamidot, nátriumalkoholát alkalmazása esetén pedig a megfelelő alkoholt használni. A III általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké való alakítását célszerűen a következőképpen kivitelezhetjük. A hidrazinolízist előnyösen valamely oldószerben, pl. alkoholban folytathatjuk le annak forráspontján. A hidrolízist előnyösen vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatban, néhány órán át tartó forralással végezhetjük. Izopropilidén-csoport esetében ásványi savas, a-Jiidroxi-benzilidén-csoport 5 és kanbetoxi-csoport esetében akár savas, akár alkalikus hidrolízist végezhetünk. A sók elkészítése céljából olyan savakat alkalmazhatunk, melyek nem toxikusak, tehát gyógyszerészetileg elfogadhatók. Ilyenek a szervetlen io savak közül pl. a sósav, brómihidrogénsav, kénsav és foszforsav; a szerves savak közül pl. a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav és tejsav. A sók elkészítése önmagában 15 ismert módszerrel történhet: ha a piridil-metoxiamint a III általános képletű vegyület savas hidrolízisével nyertük, akkor a hidrolízis után kapott oldatot bepárolva, és a maradékot átkristályosítva jutunk a sóhoz. Ha viszont az I álta-20 lános képletű vegyületet bázis formájában nyerjük, akkor ezt a bázist feloldjuk vízben vagy alkalmas szerves oldószerben, és ehhez adjuk a sav ugyanazon oldószerrel vagy vízzel készült oldatát. Ha a só nem kristályosodik ki, akkor az 25 oldatot szárazra pároljuk és a maradékot alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A hisztidin-sdekarboxiláz enzim működését gátló anyagok előnyösen felhasználhatók azokban a kórképekben, ahol a hisztaminnak döntő :ÍO szerepe van a kóros folyamatok kialakulásában. A hisztamin szerepe az élettani és kórélettani folyamatokban közismert. Döntőszerepet játszik a gyomor sósav-elválasztásának szabályozásában, allergiás állapotok kialakulásában és gyul-35 ladásos folyamatokban. A hisztamin-képződés, némely esetben a hisztamin túltermelődése a hisztidin-dekarboxiláz enzim működésének függvénye. Az enzimműködés gátlása csökkenti a hisztamin koncentrációját a szövetekben és ál-40 tálában alacsonyabb hisztamin-szintet eredményez. Patkányokon pl. a fenti vegyületek 3x15 mg/kg naponkénti perorális adagolásban a tüdő hisztaminszintjét kb. 50%-kal," a gyomor hisztaminszintjét kb. 30%-kal csökkentik. Többszöri 45 adagolás esetében ez a hatás még fokozottabb. A piridil-2-metoxiamin további előnye, hogy nem bénítja a diaminoxidáz enzimet, tehát a hisztaminnak szervezetben való leépülését sem befolyásolja. Ennek következtében a fenti ve-50 gyületek eredményesen használhatók a gyomorfekély, egyes gyulladásos és allergiás állapotok, vascularis eredetű fejfájás és a mastocytoma terápiájában. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 55 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa: Piridil-2~metoxiamin előállítása 60 1. módszer „A" lépés: 1,84 g (0,08 atom) nátriumból és 40 ml metanol-H5 iból készített nátriummetilát-oldathoz 2,92 g (0,04 2
