161825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenilzsírsavszármazékok előállítására

11 mításba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikonok, vazelin, vagy más, ismert gyógyszerhordozók. A gyógyászati készítményeket, pl. tablettaként, drazsénként, kapszula, kúp, krém, kenőcs, vagy folyékony állapotban oldat (elixir vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakban állíthatjuk elő. Adott esetben ezek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, pl. konzerválószereket, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, oldódást elősegítő anyagokát, az ozmózisnyomás megváltoztatását okozó sókat vagy puffert tartalmaznak. Tartalmazhatnak a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A találmányt a következő példákban részletesebben írjuk le. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 50,3 g üt-[p-(l-ciklohepteni)-fenil]-propionsavnitril és 26 g káliumhidroxid 400 ml etanolos és 80 ml vizes oldatát 36 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot vízben felveszszük. A vizes oldatot először éterrel kirázzuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és ismét éterrel rázzuk. Az éteres extraktumoltat vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és éter-petroléter elegyből átkristályosítva XVII képletű «H[p-(l-cikloheptenil)-fenil]-propionsav keletkezik, színtelen kristályos formában. O. p.: 105—107°. A nátriumsót úgy kapjuk, hogy a karbonsavat számított mennyiségű etanolos nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az anyag bomláspontja 229—233°. A kiindulási anyagként alkalmazott a-{p-(l-cikloheptenil)-fenil]-propionsavnitrilt a következőképpen állíthatjuk elő: 14.6 g, kloroformmal mosott és jóddal aktivált magnéziumforgács erősen kevert, 150 ml abszolút tetrahidrofurános szuszpenziójához 60°-on 97,6 g (p-brómfenil)—2-metil-l,3-dioxolán 500 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük: A csepegtetést úgy szabályozzuk, hogy a reakció megkezdődése után a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 60° fölé. A csepegtetés befejeztével még 30 percig 60°-on melegítjük, majd 20°-ra hűtjük és keverés közben cseppenként 67 g cikloheptanont adunk hozzá. Ezután még egy órán át 50—60°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz jeget és 200 ml telített vizes ammóniumkloridoldatot adunk. Éterrel extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből átkristá-. lyosítjuk, mikoris színtelen kristályos, 2-[p-(l'-12 -hidroxi-cikloheptil)-f enil]-2-metil-l ,3-dioxolán keletkezik. O. p.: 78—80°. E vegyület 43 g-jának 240 ml jégecet és 90 ml 2n sósav elegyével készített oldatát 1 órán 5 át 100°-on melegítjük. Lehűtés után 300 ml vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, 2n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és a nátriumszulfát felett szárított éteres extraktumot bepároljuk. Az olajos maradékot nagy 10 vákuumban desztilláljuk és a p-(l-cikloheptenil)-acetofenont sűrű olajként kapjuk. F. p.: 140°/P,04 Hgmm. Ezen keton 49 g-jának 100 ml metanolos oils datát keverés közben 11 g nátriumbórhidrid 500 ml metanol és 100 ml víz elegyével készült, _0°-ra hűtött oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1,5 órán át 5—10°-on keverjük, majd 16 óráig szobahőmérsékleten 20 állni hagyjuk. Ezután 600 ml vizet adunk hozzá, metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Így az olajos, színtelen maradék az l-hidroxil-l^p-(l-cikloheptenil)-f enil] -etán. 25 A hidroxivegyület 49 g-ját 400 ml abszolút benzolban oldjuk. 28 ml tionilkloridot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, majd az így keletkezett l-klór-l-{p-(l-cikloheptenil)-30 -fenil]-etán 100 ml dimetilszulfoxidos oldatát 26 g nátriumcianid 150 ml dimetilszulfoxidos, 50—60°-os oldatához adjuk, keverés közben. Még egy órán át ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk, majd lehűtjük, 150 ml vizet adunk hoz-35 zá és éter-etilacetát (1:1) eleggyel extraháljuk. A szerves éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és így nyers, a fent leírt hidrolízisre alkalmas cM[p-(l-cikloheptenil)-fenil] -propionsavnitril ke-40 letkezik, barnás, sűrű olajként. 2. példa: 45 27,5 g or-t[p-(l-ciklopentenil)-f enil]-propionsavnitril és 16,5 g káliumhidroxid 200 ml etanol és 40 ml víz elegyével készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben 50 felvesszük és éterrel extraháljuk. A tiszta vizes oldatot 5n sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A nátriumszulfát felett szárított éteres extraktumokat bepároljuk, a szilárd maradékot éter-petroléter elegyből átkris-55 tályosítjuk. így kapjuk a XVIII képletű icr-(p-(l-ciklopentenil)-fenil] -propinsavat, színtelen kristályos alakban. O. p.: 137—140°. A nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy a kar-60 bonsavat számított mennyiségű etanolos nátriumoxid-oldatban oldjuk, majd éterrel kicsapjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-{p-(l-ciklopentenil)-fenil]-propionsavnitrilt a követ-65 kezőképpen állíthatjuk elő: 6