161825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenilzsírsavszármazékok előállítására

37 161825 38 16 g, jóddal aktivált magnéziuinforgács és 400 ml abszolút éter keverékébe addig vezetünk metilbromidot, míg az összes magnézium feloldódik. A gázánamlást úgy szabályozzuk, hogy az éteres oldat enyhén forrjon.. Ezután az elegyet 2ö°-ra hűtjük, és hűtés, közben részletekben 60 g száraz kadmiumkloridot adunk hozzá, majd egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A keletkezett reakcióelegyet keverés és jéghűtés közben lassan 75 g 3-xnetoxi-4-bróm-ibenzoesavklorid 250 ml abszolút benzoics oldatához adjuk, oly módon, hogy a hő2-mérséklet 28° fölé ne emelkedjék. Az elegyet ezután 1 órán 30° hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 bg jégre öntjük, 150 ml tömény sósavval ímegsavanyítjuk, és 1 liter éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 2X200 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, ezután semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A keletkezett nyers 3-rnietoxi-4-.bróm-jacetofenont (közvetlenül továbbalakítjuk. 60 g nyers 3-metoxi-4-<bróm-acetofenont 57 g etilénglikollal, 900 ml benzollal és 1 ml tömény kénsavval 6 órán át vízhűtőfeltét alkalmazásával forralunk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 2X200 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal extnaháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, szárítjuk (nátriumszulfát felett), és vákuumban szárazra pároljuk. Petroléterből a 3-metoxi-4-brómHacetofenon-etilénketál kristályosodik ki, melynek olvadáspontja 62— 65°. (Kétszeri átkristályosítás után az op. 65— 67°). 3,8 g, jóddal aktivált magnéziumforgácshoz 20 ml vízmentes tetrahidrof uránt adunk, és keverés közben lassan a fenti ketál 200 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá, oly módon, hogy a hőmérséklet 40° fölé ne emelkedjék. A hozzáadás befejeztével az elegyet 1 órán át 50° hőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és jéggel történő hűtés közben 13,5 g ciklohexanont csepegtetünk hozzá, majd 1 órán át 40° hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 500 g jeget és 50 ml telített ammóniumklorid-oldatot adunk, és az elegyet 3X500 ml éterrel extnaháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, natriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Éter-petroléter elegyből a nyers 4-(l-Jiidroxi-ciklohexil)-3-metoxÍHacetofienon-etiléniketál kristályosodik ki, melynek olvadáspontja 90—100°. E ketál 32 g-jának 200 ml jégecetes oldatához 20 ml tömény sósavat adunk, és 1 órán át 100°-on melegítjük. Az elegyet ezután vákuumban 30 ml térfogatra pároljuk be, és a maradékot víz és petroléter között megoszlatjuk. A •szerves fázist semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionált desztillálásnak vetjük alá. A 0,05 Hgmm nyomáson 120 és 130° között átdesztilláló frakció a 3-metoxi-4-(l-dklohexenil)iacetonfenan, 22 g 3nmetoxi-4-i(l-cikloihexenil)-acetofenoin 180 ml metanol és 40 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben 5° hőmérsékleten részletenként 5 g nátriumbórhidridet adunk. 5 Az elegyet 30 percig 10° hőmérsékleten és 1 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és metilénklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett 10 szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott l-[3nmetoxi-4-<(l-ciklohexenil)-fenil]-etanolt közvetlenül továbbalakítjuk. A fenti karbinol 22 g-jának 400 ml abszolút benzolos oldatához 10° hőmérsékleten 8,2 ml 15 tionilkloridot adunk, és 5° hőmérsékleten víz kizárása mellett 2,5 órán állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott nyers olajos l-[3-metoxi-4H(l^ciklohexenil)-fenil]-l-20 -klór-etánt további tisztítás nélkül közvetlenül továbbalakítjuk. 13 g nátriumcianid 250 ml abszolút dimetilszulfoxldos oldatához 23 g, fentiekben előállított klórvegyületet adunk, és az elegyet 10 órán 25 át 90° hőmérsókleten víz kizárása mellett keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldatot 1 liter jeges víz és 3X250 ml éter között megoszlatjuk. A szerves fázisokat telített nátriumkarbonát-oldattal, 1 n sósavval és 30 vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml petroléterben oldjuk, az oldatot dekantáljuk az oldhatatlan anyagról, és vákifümban szárazra pároljuk. A maradék a nyers a-[3-35 -metoxi-4-t(l-cikk>hexenil)-fenil]-propionitril, melyet további tisztítás nélkül közvetlenül használhatunk a fentiekben leírt hidrolízishez. 40 37. példa: A 36. példában, a hidrolízis során kapott vizes fázist tömény sósavval megsaivanyítjuk, és petroléterrel extraiháljuk. A szerves fázist sem-45 legesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel (Norit) szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Petroléterből a XLIX képlétű a-[4-(l-ciklohexenil)-3-metoxinfenil] -jpropionsavat kristályosítjuk ki, melynek olvadáspontja 128—131°. 38. példa: 5 g diizopropiteumim 35 ml vízmentes tetra-55 hidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában, —10 és •—5° közötti hőmérsékleten történő keverés mellett 16,9 ml 2,9 n hexános butillítiumoldatot, majd 5,3 g a-[4-(l-ciklohexenil)-fenil]-propionsav 20 ml vízmentes tetrahidrofurános 60 oldatát adjuk. Az elegyet még 10 percig —5°on keverjük, majd egy részletben 8,5 g propiljodidot adunk hozzá. Ennek során a reakcióelegy hőmérséklete kb. 20°-ra emelkedik. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állö5 ni hagyjuk, majd metilénklorid és víz között 19