161798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa(T-butil-amino)- propiofenonok előállítására
161798 A 3. reakciólépésben ajánlatos a reakciókomponensek melegítése, például a reakcióelegy forráspontján. Az amint célszerűen a ketonhoz képest fölöslegben alkalmazzuk, ez a fölösleg az ekvunolekuláris mennyiség ötszöröséig terjedhet. Ha a használt keton az m-X-a-klórpropiofenon, akkor katalitikus mennyiségű jodidoi, például nátriumjodidot adhatunk a reakcióelegyhez. Az elkülönített I általános képletű m-X-a-t-butilaminopropiofenon stabilis, vákuumban desztillálható, a desztilláció azonban nem mindenkor szükséges. Az I általános képletű vegyületek mérsékelten gyenge bázisok <pKa kb. 8,5—9), tárolásuk és felhasználásuk valamely gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában célszerű. Rendszerint ásványi savval, például sósavval képzett sót alkalmazunk. Fiziológiai körülmények mellett a vegyületek jellege túlnyomóan (de nem kizárólag) kationos. Minden esetben a só alakjában beadott vegyületeknél egyensúly áll fenn az élő szervezetben jelenlevő más savakból leszármaztatható anionokkal, tehát különböző savakkal képzett sók legfeljebb az elkülönítés megkönnyítése, vagy az oldhatóság növelése szempontjából rendelkeznek előnyökkel, semmi esetre sem azonban a fiziológiai felhasználás szempontjából. Ennek megfelelően az I általános képletű bázisok nem toxikus savakkal képzett összes sója a bázisokkal ekvivalens értékű. Megjegyezni kívánjuk azt, hogy a gyógyászatilag nem elfogadható savakkal képzett sók is értékesek lehetnek közbenső vegyületekként, nem toxikus sók készítésénél, pl. kettős elbontás útján báziscsere és más ismert módszerek felhasználásával. Az I általános képletű vegyületek előállításának második változata azzal jellemezhető, hogy valamely R.CO.CHMe.NZCMe3 általános képletű vegyületből (ahol R szubsztituens az I általános képletű vegyület helyettesített fenilcsoportja, Z szubsztituens aralkil-, például benzil, vagy acil-, például acetil-," vagy benziloxikarbonil-csoport) a védő Z-csoportot eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítása kémiailag jól ismert módszerekkel történhet. így például a benzilcsoport hidrogenolizis útján távolítható el. A benziloxikarbonil csoport is eltávolítható hidrogenolizis vagy az acetilcsoporthoz hasonlóan célszerűen savval végzett hidrolízis útján. Az I általános képletű vegyületek előállításának további változata azzal jellemezhető, hogy valamely VII képletű amint vagy nitrilt valamely VI képletű Grignard-reagenssel — ahol Y szubsztituens kanbamoil-, mint dimetilkarbamoil- vagy cián-csoport és Hal szubsztituens halogént jelent — ügynevezett Grignard-kapcsolásnak vetjük alá, majd hidrolizáljuk. Ismeretes módon az ilyen reakciók vízmentes körülmények mellett mennek végbe, a Grignard reagenst célszerűen moláris feleslegben alkalmazzuk, éteres vagy tetrahidrofürános oldószerben. A hidrolízist vízzel vagy vizes ásványi savakkal megy végbe, célszerűen 6 10 C C alatt. Äz I általános képletű vegyületek további előállítási változata azzal jellemezhető, hogy a megfelelő VIII képletű aminoszekunder alkoholt, oxidációnak vetjük alá. Az oxidáció könnyen elvégezhető ismert módszerekkel, kü-1° lönösen előnyös az Oppenauer féle oxidáció alkalmazása keton, például aceton vagy ciklohexanon és egy alumíniumaikoxid, például alumíniumizopropoxid jelenlétében. lő Az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sói előállíthatók a IX általános képletű m-X-ra-alkoxipropiofenori — ahol — OR' 1—3 szénatomos alkoxi-, célszerűen etoxi-gyök, és Y szubsztituens jelentése a fenti — és t-butil-20 amin reakciója útján is. Ezt a reakciót előnyösen egy poláros oldószerben a már korábban leírt oldószerekben végezzük, olymódon, hogy a reakciókomponenseket a reakciókeverék forráspontján melegítjük, a IX általános képletű 25 vegyületek a megfelelő m-a-dihalogénpropiofenonból egy alkálifémalkoxiddal történő reakciója útján készíthetők. A találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletű vegyületek, vagy azok gyó-30 gyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a hatóanyagon kívül egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot is tartalmaznak. Előnyösen az I általános képletű vegyületek vagy azok 35 savaddiciós sói a készítményben 5—95 súly% mennyiségben vannak jelen. Az előállított gyágyászati készítmények depressziós állapotban levő emlősök, pl. egerek, patkányok kezelésére használhatók vagy a hu-40 mángyógyászatban kerülnek alkalmazásra. A gyógykezelés abból áll, hogy a depressziógátló hatású gyógyászati készítményt nem toxikus dózisban, célszerűen egy gyógyászati egység alakjában adagoljuk. Az I általános képletű 45 hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket tehát a kezelendő emlősöknek célszerűen gyógyászati dózisegység alakjában perorális, parenterális vagy rektális úton adagoljuk. 50 A gyógyászati készítmények — mint már említettük — az I általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák, és különálló egységek, mint tabletták, kapszulák, ampullák vagy kúpok 55 alakjában kerülnek felhasználásra. Minden egyes gyógyászati egység hatásos, de nem toxikus mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Parenterális adagolásnál az előnyös dózis az I általános képletű bázisra számítva 5 60 mg/kg—50 mg/kg emlőstestsúlyra számítva, a legelőnyösebb dózis a 15 mg/kg és 35 mg/kg között van. Az orális vagy rektális adagolásnál az I általános képletű bázisból 10 mg/kg—100 mg/kg 65 dózist használunk, az emlősök testsúlyára szá-2
