161787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E2-prosztaglandin vagy F2alfa-prosztaglandin trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának kristályos alakban való előállítására
161787 8 tékben függ attól, hogy milyen poláros szerves vegyülettel való kombinációban alkalmazzak az illető kevésbbé poláros szerves vegyületet. A kevésbbé poláros szerves vegyület hozzáadása során fellépő zavarodás bekövetkezése mutatja azt a minimális mennyiséget, amelyet ebből a kevésbbé poláros szerves vegyületből a só leválasztása céljából alkalmazni kell. Rendszerint szükséges azonban e kevésbbé poláros szerves vegyület e minimális mennyiségnél nagyobb mennyiségben való hozzáadása; az adott esetben előnyös összmennyiség a szakmában járatos szakember által könnyen meghatározható. Ha azonban ennél a szükséges mennyiségnél nagyobb mennyiségi arányban alkalmazzuk a kevésbbé poláros szerves folyadékot, akkor a jól kristályosodó só helyett rendszerint olajos termék alakjában válik le a só, a kívánt kristályos termék helyett. A találmány szerinti eljárás utóbb ismertetett előnyös kiviteli alakját általában jó eredménnyel folytathatjuk le, ha az egész eljárást 20 °C és 30 D C közötti hőmérsékleten végezzük, sok esetben azonban előnyös, ha az eljárás 2. lépése során az elegyet 30 °C alatti, előnyösen 0 °C körüli, sőt olykor mintegy —20 °C-ig menő hőmérsékletre hűtjük le, majd a lehűtött elegyet lassan hagyjuk 20—30 °C-ig felmelegedni. Ha ezt legalább egy alkalommal — olykor két vagy több alkalommal is — így foytatjuk le, akkor meggyorsíthatjuk a kristályosodást. Ha a kristályképződés már befejeződött, a levált sót ugyanúgy különítjük el, mossuk és szárítjuk, amint ezt fentebb, az eljárás általános ismertetése során leírtuk. Ha a PGE2 trisz-(hidroximenti)-aminometánsóját át kívánjuk kristályosítani, ezt előnyösen olymódon végezzük, hogy az említett sót a fentebb említett poláros szerves folyadék éppen szükséges minimális mennyiségében (előnyösen az éppen szükséges mennyiségű dímetilszulfoxidban) oldjuk, majd ehhez az oldathoz a fentebb említett kevésbbé poláros szerves folyadékok valamelyikének, előnyösen az acetonitrilnek oly mennyiségét adjuk, amely elegendő a só —20 D C és 40 °C közötti hőmérsékleten, szabadon ömleszthető kristályok alakjában történő kicsapására. Az így kapott kristályokat azután a fentebb említett módon elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Előnyös továbbá — bár nem feltétlenül szükséges — ha az összes fent említett műveletet (mind az elsőnek ismertetett eljárás, mind pedig az utóbb leírt előnyös foganatosítási mód esetében) az oxigén kizárásával folytatjuk le, tehát ha levegő helyett valamely közömbös gázlégkörben, pl. nitrogén- vagy argon-légkörben dolgozunk. Ha az előzőkben leírt módon előállított trisz-(hidroximetil)-aminometán-sóból ismét fel akarjuk szabadítani a PGE2, ill. PGFact vegyületet, akkor ezt olymódon végezhetjük, hogy a sót vízben (1 g sóra számított 10 ml vízben) oldjuk, a kapott oldat pH-értékét 6 és 7 közöttire állítjuk, majd az így kapott oldatot etilacetáttal ismételten extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat azután egyesítjük, vízzel, 5 majd telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk; maradékként a szabad PGE2 , ill. PGFaot vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szem-10 léltetik: 1. példa: 15 A PGF^la trisz-(hidroximetil)-aminometán-sójának előállítása szabadon ömleszthető kristályok alakjában 1,645 g trisz-(hidroximetil)-aminometánt 60 20 °C hőmérsékleten 3,0 ml vízben oldunk és ezt az oldatot élénk keverés közben hozzáadjuk 5,00 g PGF^a 700 ml acetonitrillel készített és éppen a forráspontig melegített oldatához. A vizes amin-oldatot tartalmazó edényt három-25 szór utánaöblítjük, mindenkor 0,66 ml vízzel, és ezeket az öblítőfolyadékokat szintén hozzáadjuk az acetonitriles oldathoz, ugyancsak élénk keverés közben. Az így kapott elegyet azután az edény hideg vízbe való merítése út-30 ján kb. 55 °C hőmérsékletre hűtjük, majd szobahőmérsékleten lehűlni hagyjuk kb. 25 DI C-ig. A zavarosodási ponton (kb. 50 °C-nál) az üvegedény falát a folyadékfelszín alatt egy üvegbottal élénken kaparjuk. Ezután az ele-35 gyet további 12 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a levált kristályokat nitrogén-légkörben történő szűréssel elkülönítjük, a szűrőn 50 ml acetonitrillel mossuk, majd megszárítjuk; ez utóbbi műveletet olymódon 40 végezzük, hogy a szűrőn levő szilárd terméken keresztül 50 °C hőmérsékletű nitrogéngázáramot vezetünk 1 óra hosszat. Végül a szárítást szárítószekrényben 70 °C hőmérsékleten történő 2 órai melegítéssel tesszük teljessé; ilymódon 45 5,965 g mennyiségben kapjuk a PGF^a trisz-(hidroximetil)-aminometán-sóját, 100—101 °C-on olvadó, szabadon ömleszthető kristályok alakjában. 50 Ha az 1. példában leírt módon dolgozunk, de az edény falának üvegbottal történő kaparása helyett a termék néhány kristályával oltjuk be az elegyet, ugyanilyen minőségben és ugyanilyen olvadásponttal kapjuk a kívánt 55 trisz-(hidroximetil)-aminometán-sót. 2. példa: 60 A PGE2 trisz(hidroximetil)-aminometán-sójának előállítása szabadon ömleszthető kristályok alakjában Az 1. példában leírt módon járunk el, de az 65 ott említett PGF^ helyett ugyanilyen mennyi-4
