161782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált (5-nitro-2-tiazolil)-guanidinok előállítására

3 161782 4 sékleten végezzük. Oldószerként előnyösen a reakcióhoz használt S-alkilizotiokarbamid feleslege szolgál. Az I általános képletű vegyületek ismert módon szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóikká alakíthatók át. Savakként például hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav vagy ecetsav jönnek számításba. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. [Lásd 22 885/63 sz. japán szabadalmi leírás (C. A. 60, 4154 d—e) és K. Ganäpathi, Alamela Venkataraman, Proc. Indian Acad. Sei 22 A, 343—358 (1945) (C. A. 40, 40599)]. A III, V, VII és IX általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek. A IV általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 2-amino-5-nitro-tiazolt széndiszulfiddal bázis jelenlétében poláros oldószerben reagáltatunk, és az így keletkező 2--(bisz-merkapto-metilénamino)-5-nitrotiazol sóját ismert módszerekkel, például alkilhalogenidekkel, IV általános képletű vegyületté alakítjuk át. Ezt az eljárást az 1695 911 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak. Mikroorganizmusok ellen hatásosak, és különösen jó hatásúak Trichomonas fajok ellen. A Trichomonas elleni hatást előzőleg Trichomonas foetus-szal fertőzött hím NMRI-egereken vizsgáltuk. A Trichomonas foetus táptalajául egy 10% lószérumot tartalmazó tioglikolát leves és antibiotikum adalék (500 N.E. penicillin/ml és 0,2 ml sztreptomicin/ml) szolgált 7 pH-n. A Trichomonas foetus tenyésztési ideje ebben a tápközegben 37 °C-on 24 óra volt. Ezt az oldatot úgy hígítottuk, hogy 320-szoros nagyításnál a mikroszkóp látómezejében kb. 8—10 csíra volt látható, és intraperitoneálisan beadtuk egyenként 0,5 ml-es adagban a vizsgálati anyagonként 6 egérből álló csoportoknak. A fertőzött állatok 3 napon keresztül naponta kétszer 100 mg/kg, illetve 50 mg/kg hatóanyagot kaptak, először 2 órával a fertőzés után perorálisan. 28 napos megfigyelési idő után meghatároztuk a túlélt állatok számát. A kezeletlen kontroli-állatok 4—5 nap múlva elpusztultak. Az egyes anyagok akut toxicitását adagonként, 10—10 hím NMRI-egerekből álló csoportokon határoztuk meg. Az egerek átlagos testsúlya 18—20 g volt. Az LD5o-et, azt az adagot, amelynek beadása után 7 nappal az állatok 50%-a elpusztult, Liechtfild és Wilcoxon módszere szerint számítottuk ki. Így például a következő, 1—4. példákban szereplő vegyületek Trichomonas foetus elleni legkisebb hatásos adagja perorálisan egereknél kevesebb, mint 100 mg/kg, az 1. példában szereplő vegyületnél kevesebb» mint 50 mg/kg. A termékek nem toxikusak, az LD50 érték több mint 2 g/kg. A következő példák szemléltetik a találmányt. 1. példa: l,l-Dimetil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 10 a) 2-(Dimetilamino-metilmerkapto-metilénamino)-5-nitrotiazol 10 g (0,04 mól) 2-bisz-metilimerkapto-metilénamino-5-nitrotiazolt feloldunk 300 ml etanolban, 15 hozzáadunk 4,5 g 40%-os vizes dimetilaminoldatot, és a keveréket szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Az etanolt vákuumban ledesztillálva sötétbarna olajat kapunk, az lehűtve és dörzsölve kikristályosodik. A nyers termé-20 ket etilacetátból háromszor átkristályosítjuk. Kitermelés 4,2 g (az elméletinek 42%-a). Olvadáspontja 95—97 °C. b) 7,4 g (0,03 mól) 2-(dimetilamino-metilmerkapto-metilénamino)-5-nitrotiazolt feloldunk 100 25 ml etanolban, hozzáadunk 40 ml tömény vizes ammónia oldatot, és éjjelen át 20 °C-on állni hagyjuk. A kivált világosvörös kristályokat leszívatjuk, és etanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés 3,1 g (az elméleti-30 nek 47%-a). Olvadáspontja 203—205 °C. A bázist 1 :1 arányú dioxán-éter elegyben 2 mól feleslegben alkalmazott 2n kénsavval reagáltatva és az oldószert eltávolítva a kristályos hidrogénszulfátja marad vissza. Olvadáspontja 35 180 °C. 2. példa: 40 1,1,3-Trimetil-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 2,5 g (0,01 mól) 2-(dimetilamino-metilmerkapto-metilénamino)-5-nitrotiazolt feloldunk 40 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,5 ml 30%-os metilamin oldatot. A sárga oldat meg-45 barnul. Éjjelen át 20 °C-on állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. Sötétbarna kenőcsöt kapunk. A kenőcs etilacetáttal eldörzsölve kikristályosodik. A nyers terméket etil-50 acetátból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. 154—156 °C olvadáspontú anyagot kapunk. 55 3. példa: 1,1,3,3-Bisz-(3-oxa-pentametilén)-2-(5-nitro-2-tiazolil)-guanidin 60 10 g (0,04 mól) 2-bisz-metilmerkapto-metilénamino-5-nitrotiazolt feloldunk 300 ml acetonban, 7 g (0,08 mól) morfolint adunk hozzá, és éjszakán át kb. 20 °C-on állni hagyjuk. Ezután 3 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. Az 65 aceton elpárologtatása után sárga maradékot 2