161774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,3-dihidroxivajsav alkilésztereinek előállítására

161774 R> X/ C csoport jelentése a fent megadott — /\ R" 5 hidrolízisnek vetjük alá. A kiindulási anyagot úgy is előállíthatjuk, hogy valamely 4-halogén-5-nitro-6-amino-pirimidint 4-amino-2,3-dihidroxi-vajsawal reagáltatunk, a kapott termék nitro-csoportját amino- 10 -csoporttal redukáljuk, majd a kapott 4-[(5,6--diamino-4-pirimidil)-amino]-2,3-dihidroxi-vajsavat gyűrűzárásnak vetjük alá. Az utóbbi reakció előnye, hogy a (II) és (V) képletű vegyületek epimerizáció nélkül, a tiszta 15 optikai izomerek formájában képződnek. Ha a találmány szerinti reakcióban pl. 4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2(R),3(R)-dihidroxi-vajsavból indulunk ki, a kiindulási vegyülettel azonos konfigurációjú, optikailag aktív észtert kapunk. 20 A farmakológiai vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új észterek hipokoleszterolemikus hatása az eddig ismert legjobb hasonló hatású anyagénál, a Clofibrate-énál (kémiai nevén etil-2-p-klórfenoxi-2--metil-propionát) kb. 1000-szer erősebb. Az ismert hatóanyagok és a találmány szerint előállított új vegyületek hipokoleszterolemikus és hipotrigliceridemikus hatását az alábbi kísérletben hasonlítottuk össze: 140—160 g testsúlyú, Sprague—Dawley hím patkányoknak 7 napon át az 1. táblázatban felsorolt mennyiségű hatóanyagot tartalmazó, kereskedelemben kapható eleséget (a Japan CLEA Company gyártmánya) adtunk. Az egyes kísérletekhez 8—8 állatból álló csoportokat használtunk fel. A kezelési idő leteltével Zak-módszerével, ill. Van Handel és Zilversmit módszerével meghatároztuk az állatok vérszérumának teljes koleszterin- és triglicerid-tartalmát. A vérszérum teljes koleszterin- és teljes triglicerid-tartalmának csökkenését az alábbi egyenlet alapján %-osan fejeztük ki. Csökkenés % Kezelt állatok vérszérumának átlagos teljes koleszterin-, ill. triglicerid-tartalma Kontroli-állatok vérszérumának átlagos teljes koleszterin-, ül. triglicerid-tartalma X 100 Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vizsgált patkányok naponta fejenként kb. 16,5—17,5 g táplálékot fogyasztottak. 1. táblázat Hatóanyag Táplálék hatóanyagtartalma, % Vérszérum teljes koleszterin-szintjének csökkenése, % Vérszérum teljes triglicerid-szintjének csökkenése, % Eritadenin Na-só hemihidrát 0,01 26 49 Eritadenin Na-só hemihidrát 0,001 8 19 Eritadenin izobutilészter 0,0002 27 37 Eritadenin izoamilészter 0,0002 29 14 Eritadenin 1-metil-n-butilészter 0,0002 32 — Eritadenin 1-metil-n-butilészter 0,0001 24 36 Clofibrat 0,2 28 62 Clofibrat 0,05 15 31 Az új vegyületek toxicitása rendkívül csekély. Az (I) általános képletű észterek 20—25 g testsúlyú egereken, orális adagolás esetén meghatározott LD50 értéke 1000 mg/kg-nál nagyobb. 5 egérnek orálisan 2000 mg/kg Eritadenin-izoamil-, ül. 1-metil-n-butil-észtert adtunk. Az egerek 48 óra elteltével is életben voltak. A találmány szerint előállítható új vegyületek különösen előnyösen használhatók fel a hiperkoleszterolemiás megbetegedések, pl. az érelmeszesedés vagy az agyérelmeszesedés meg-55 előzésére és kezelésére. A vegyületeket orális vagy parenterális úton beadható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A vegyületeket felnőtteknek naponta előnyösen 1—3 mg-os dózisban adhatjuk be, egyes esetekben azonban, a 60 kezelendő betegségtől függően ennél nagyobb vagy kisebb dózisokat is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részle-65 tesen ismertetjük. 2 '