161765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinnukleozid-származékok előállítására

161765 3 4 létű pinmidinek, ahol R-hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, egy nitro- vagy nitril-csoport, E valamely szililezett vagy alkilezett O- vagy S-atomot, D valamely szililezett vagy alkilezett O-atomot vagy = N— 5 B-gyököt (ahol B hidrogénatom, valamely alkil-, aril- vagy aralkilcsoport lehet) és Y nitrogénatomot vagy — CH-csoportot jelent. Friedel-Crafts katalizátorként alkalmasak a reakcióban az összes Friedel-Crafts katalizáto- 1° rok, különösen pedig azok, amelyek oldhatók azokban az oldószerekben, amelyekben a reakciót végrehajthatjuk, így például óntetraklorid, titántetraklorid, cinkklorid és bórtrifluorid-éterát. 15 A reakció kivitelezésénél alkalmas oldószerek pl. a metilénklorid, etilénklorid, acetonitril, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, benzol, toluol, széndiszulfid, széntetraklorid, tetraklóretán, klórbenzol, kloroform ecetsavészterek és 20 mások. A reakciót szobahőmérsékleten, magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 0— 150 C°-on vitelezhetjük ki. A reakcióban résztvevő anyagokat általában ekvimolekuláris 25 mennyiségben visszük be a reakcióba, a pirimidinvegyületeket gyakran inkább csekély feleslegben alkalmazzuk azért, hogy a cukorkomponens lehetőleg kvantitatív átalakulását érjük el. A találmány szerinti új eljárásnál alkalmazott 30 katalizátoroknak a korábban használt higany (Il)-sókkal szemben az a nagy előnyük, hogy könnyen és kvantitatíve eltávolíthatók a reakciótermékekből, mivel hidrolízis-termékeik szerves oldószerekben oldhatatlanok és kimosás, il- 35 letőleg szűrés útján könnyen eltávolíthatók. Az új eljárás reakcióinál a hozamok jóval magasabbak, mint az eddig ismert eljárásoknál; ezenkívül meglepően túlnyomórészt a cukor ß-származékai keletkeznek, míg a nem kívánt a-anomerek csak egészen csekély mennyiségben vagy egyáltalán nem képződnek. A találmány szerinti eljárás végtermékeiként példaképpen olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, halogénatomot, nitro- vagy nitril-csoportot, W oxigén- vagy kénatomot, X oxigénatomot vagy = N—B-csoportot (ahol B hidrogénatom, valamely alkil-, ariivagy aralkil-csoport), Y nitrogénatomot vagy =CH-csoportot, Z pedig valamely védett cukorgyököt jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek citotoxikus, vírusellenes, enzimgátló, immunszupresszív, gyulladásgátló és antipsoriátikus tulajdonságokkal rendelkeznek. 1. példa 2,

,3',5'-tri-0-benzoil-6-aza-uridin 2,5 g (5 mmol) 2,3,5-tri-O-benzoil-l-O-acetilribózt feloldunk 100 ml abszolút diklóretánban és hozzáadjuk 6,25 mmol 2,4-bisz-0-szilil-6-aza-uracil 5,54 ml abszolút benzollal készített oldatát. 0,4 ml (3,6 mmol) SnCU hozzáadása után a reakcióelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd utána 50 ml telített NaHC03-oldatba öntjük, 50 ml diklóretánnal hígítjuk és kovaföldön átszivatjuk. Diklóretán helyett CH2CI2, CHCI3 vagy ecetsavetilészter is használható. Az átlátszó szerves fázist leválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,7 g majdnem fehér kristályos anyag marad vissza. Etanolból való átkristályosítás után 2,6 g fehér tűkristályalakú terméket kapunk (az elméleti hozam 92%-a). Olvadáspont: 192—194 C°. 2. példa 2',3',5'-tri-0-benzoil-5-etil-uridin 4,27 g (8,4 mmol) l-0-acetil-2,3,5-tri-0-benzoilribózt 2,4-bisz-O-szilil-etiluracil 3,0 g-ját (10,5 mmol), 0,71 ml (6 mmol) SnCl4-et (150 ml) diklóretánban 2 napon keresztül keverünk szobahőmérsékleten és utána az 1. példánál leírt módon feldolgozzuk. Etanolból való átkristályosítás után 4,7 g fehér prizmákból álló kristályos terméket kapunk (az elméleti hozam 95%-a). Olvadáspont: 159—160 C°. 3. példa 2'-dezoxi-3',5'-di-0-toluil-6-aza-uridin 1,91 g (5 mmol) l-0-metil-2-dezoxi-3,5-ditoluilribózt feloldunk 40 ml abszolút diklóretánban és az oldathoz hozzáadjuk 6,25 mmol 2,4-bisz-O-szilil-6-aza-uracil 5,54 ml abszolút benzollal készített oldatát. 30 ml abszolút diklóretánban oldott 0,42 ml SnCi/, hozzáadása után a reakcióelegyet 3 órán át 50 C°-on keverjük, majd kihűlés után az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A maradékot (2,5 g olaj) kevés kloroformbari feloldjuk és a nukleozidot pentánnal kicsapjuk. A kezelést megismételjük a nukleoziddal, utána etanolban oldjuk, aktívszénnel derítjük és kristályosodni hagyjuk. 0,5 g fehér tűkristályos termék válik ki (az elméleti hozam 20,5%-a). Olvadáspont: 178—179 C°. 4. példa 2-tio-2',3'.5'-tri-0-benzoil-uridin 2,6 g (5,16 mmol) l-0-acetil-2.3,4-tri-0-benzoü-ribózt és 5,3 ml abszolút benzolban oldott 6,25 mmol 2-S-szilil-4-0-szilil-uracilt feloldunk 70 ml abszolút diklóretánban, 0,42 ml (6,25 mmol) 20 ml abszolút diklóretánban oldott SnC^-et adunk hozzá és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten (vagv 5 óra hosszáig 50 C°-on) keverjük az oldatot. A feldolgozás az 1. példával analóg módon történik. A nyersterméknek etanolból való átkristályosítása után 1,21 g fehér kristályokból álló terméket kapunk (az elméleti hozam, 41'%-a). Olvadáspont: 104—106 C°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2