161751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamidoetil-piperazin- származékok előállítására

161751 8 anyagként l-(4-^nitoo-banzamidoetil)-4-(6-^metoxi-2-piiridil)-piperaziint alkalmazunk; op: 150 C°. Ezt a vegyületet 4-nitro-benzoilkloridból és l-aminoetil-4-(6-metoxi-2-piridil)-piperazinból állítjuk elő. 5 21. l-(4-amino-benzamidoetil)-4-(4-piri dilN-oxid)-piperazin-dihidrát. Hozam: 60,4%. Op (kapilláris): 180 C° bomlás közben (etanolbol). Kiindulási anyagiként l-(4-nitro- 10 -ibenzamidoetiiil)-4-(4-piridiil-N-oxid)-piperazint alkalmazunk. (Monohidrát olvadáspontja: 222 C°, bomlás közben). A kiindulási anyagot 4-nitro^benzoilkloridból és l-aminoetil-4-(4-piridil-N-oxid)-piperazinból állítjuk elő. 15 22. l-(4-amino-benzamidoetöl)-4-(2-piridil-N-oxid)-piperazin. Hozaim: 13,6%. Op (kapilláris): 241—248 C° (90%-os etanolbol). Kiindulási anyagként l-(4-nitro-benzaimidoetil)-4-(2--piridil-N-oxid)-pipera;zint alkalmazunk; op: 20 193 C°. Ezt a vegyüiletet 4-nitro-bemzoilkloridból és l-aiminoetil-4-(2-páridil-N-oxid)-piperazinból állítjuk elő. 23. il-(4-amino-benzam!idoeitil)-4-((5-bisz-p-fluor-fenil)-butil-piperazin-trihidro- 25 klorid. Hozam: 56,1%. Op: (kapilláris): 176— —178 C°. A vegyület 1,5 mól vízzel kristályosodik. Kiindulási anyagként l-(4-nitro-benzamidoetil)-4-(<5-bisz-p-fluor-fenil)-butil)-piperazint alkalmazunk; op: 85—87 C° bomlás köz- 30 ben. Ezt a vegyületet 4-nitro-benzoilkloridból és l-aminoetil-4- [ó-(bisz-f luor-f enil)-butil] --piperazinból állítjuk elő. 35 24. példa l-(2-hidroxi-4-j

amino-benzaimidoetil)-4--(2-piridiű)-piperazin 18,3 g 4-tnitro-szalicilsavat feloldunk 20,2 g 40 trietillamiin 500 ml dimetilformamidban készített oldatában, majd a kapott oldatot —10 C°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 21,7 g klórhangyasavais etilészter 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott 45 igen kis részecskéket tartalmazó szuszpenziót 2 órán át —10 C°-on keverjük, majd —4 C°-nál alacsonyabb hőmérsiékllieten, 30 perc alatt 41,6 g l-amiíioetil-4-(2-piridil)-piperazint adunk az elegyhez, A kivált csapadékot szobahőmérsékle- 50 ten 20 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos párlási maradékot 350 mil 2 N metánszulfonsavbam oldjuk, a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet fölös 55 mennyiségű káliumklarbonáttal ímeglúgasítiuk. A felszabadított bázist többször extraháljuk kloroformmal, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, káliumkarbonáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 32 g olajos konziszten- 60 ciájú nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 200 ml N nátriumkaribonát-oldattal kezeljük, a kivált csapadékot szűrjük, a szűrletet 200 ml N sósav hozzáadásával semlegesítjük, s így az elegy pH-ját 7,3-ra állítjuk be. A vizes fázist ismét 65 kloroformmal extraháljuk. A kloroform elpárologtatása után 14,5 g kristályos anyagot kapunk, amelyet 290 ml vízmentes etanolbol kristályosíthatunk. Ilyen módon végtermékként 6,5 g l-(2--hidroxi-4^nitro-benzamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazánt kapunk; op: 185 C°. A fenti terméket az 5. példában isimertetett módon hidrogénezzük. 4 g (43,5%) l-(2-hidroxi-4->amirao-benzamidoetiil)-4-(2-piridil)-piiperazint állítunk elő; op: 240—245 C° bomlás közben (metanoüiból). 25—26. példa Az alábbi termékeket a 24. példáiban ismertetett eljárással állítjuk elő. 25. l-(4-acetamidoHbanzamidoetil)-4-(2--piridil)-piperazin-dihidroklorid-dihidrát. Hozam: 68,6%. Op (kapilláris): 174—175 C° bomlás közben (etanolbol). Kiindulási anyagként 4--iacetamido-benzoeisiavat, kilórhangyasavas etilésztert és l-aminoetü-4-(2-piridil) piperazint alkalmazunk. 26. l-(2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazin. Hozam: 63,6%. Op: 154 C° (vízmentes éterből). Kiindulási anyagként 2^metoxi-4-acetaimido-5-klór-benzoesavat (op: 193 C°), klórhiangyaslaivas etilésztert és l-aminoetil-4-(2-piridil)-piperazint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik figyelemreméltó farmakológiai és gyógyászati hatással, így broncholitikus, anafilaktikus és gyomarsavszekréció-gátló hatással rendelkeznek. A vegyületek toxicitásia igen csekély, így az LD50 érték egéren, intraperitoneális adagolás esetén 100—1000 mg/kg között van, perorális adagolás esetén pedig 400—1200 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bronchodiilatáns hatását a H. Konzett és R. Rossiler által ismertetett módszerrel tengerimalacokon vizsgáltuk [Arch. Exp. Path. u. Pharm 195, 71 (,1940)]. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek 0,10—5 mg/kg dózisban, intravénásán kerültek adagolásra. A vegyületek tökéletesen (100%-ban) gátolták az i. v. hisztamin-, szerotonin- és acetillkolin-adagolással kiváltott bronchus-görcsöt. Az A. K. Armitage által ismertetett vizsgálatban (Brit. J. Pharmacol. 17, 196 [1961]) az intraperitoneálisan adagolt új vegyületek 1,25—20 mg/kg dózisban 50%-ban gátoltak a tengerimalacokon 4%-os hisztaminaerosizollal kiváltott görcsöt. A találmány szerint előállított vegyületek 5— 20 mg/kg-os intraperitoneális dózisban 50%-iban gátolták az egereken kiváltott lanafilaxikus sokkot. A sokkot úgy idéztük elő, hogy a vizsgálat előtt 15 nappal albuminJinjekcióval kezelt állatoknak intravénásán 0,2 nil 1,5 mg/ml koncentrációjú szarviasmarhaalbumin-oldatot adtunk be. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyamoirsiav-szekrécióra gyakorolt hatását a H. Shay által leírt módszerrel vizsgáltuk 4