161738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-ecetsav-származékok előállítására
3 161738 4 — a-metil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsav diizopropilam in-só — a-metil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsavas metilészter — a-metil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsavas 2,2-dimetil-4-metil-l,3-dioxolánészter — a-metil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsavas a-glicerilészter — c-metil-5-(2'-4'-diklór-benzoil)-tiofén-2-ecetsav — a-metil-3-metil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsav — 4-metil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsav A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új tiofén-ecetsav-származékokat perorális, transzkután, rektális úton juttathatjuk el a szervezetbe vagy bőrön vagy nyálkahártyákon helyileg alkalmazhatjuk. , A szóban forgó termékeket injektálható oldatokká és szuszpenziókká, tablettákká, drazsékká , kapszulákká, szirupokká, kúpokká, kenőcsökké alakíthatjuk át. Az injektálható oldatokat és szuszpenziókat ampullákba vagy többszöri felhasználásra szánt üvegekibe tölthetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket felnőttnél 20—100 mg/nap dózisban alkalmazhatjuk; a dózis nagysága függ az adagolás módjától. A szóban forgó új vegyületeket a szokásos módon alakíthatjuk át gyógyászati készítményekké, így oldatokká vagy injektálható szuszpenziókká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szirupokká, kúpokká és kenőcsökké. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényege az, hogy az Ar—COOH képletű sav reakcióképes származékát Lewis-sav jelenlétében (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A képletekben R, Rí és Ar jelentése megegyezik a fent megadottal, R2 hidrogénatomot jelent. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánság' szerint valamely önmagában ismert módon rezolválhatjuk, észterezihetjük vagy a vegyületből sót állíthatunk elő, s így olyan (I) általános képletű terméket készíthetünk, amelyben R2 jelentése egyezik a korábban megadottal. A találmány szerinti eljárás jelenleg legkedvezőbbnek tartott foganatosítási módja szerint Lewis-savként alumíniumkloridot alkalmazunk, adott esetben iazoniban használhatunk más hasonló típusú reagenst is. Ilyen reagensekre — minden korlátozó értelem nélkül — példaként a sztannikloridót, a cinkkloridot, a bórtrifluoridot, a foszforsavat és a foszforoxikloridot, ,a kénsavat említhetjük meg. Az acilezőszer és a (II) általános képletű termék reakcióját előnyösen valamely vízmentes közömbös szerves oldószer jelenlétében valósítjuk meg; ilyen oldószerként például petrolétert. nitrobenzolt, diklónmetánt vagy kloroformot alkalmazhatunk. Acilezőszerként előnyösen az Ar-COOH képletű sav savkloridját alkalmazzuk, használhatunk azonban más savszármazékokat is, így savanhidridet vagy más savhalogenideket. Az észterezést könnyen megvalósíthatjuk, ha az (I) általános képletű savat — amelyben Rj hidrogénatomot vagy valamely alkalmas funkciós csoportot jelent —- megfelelő alkohollal ke-5 zeljük. Alkoholként előnyösen valamely rövid szénláncú alkoholt, így metil-, etil-, propil-, terc-butilalkoholt, valamely aminoalkoholt, így, dietil-amino-etanolt, dietil-<amino-propanolí alkalmazunk. 10 Az észtereket adott esetben átészterezéss^l is előállíthatjuk: ekkor az (I) általános képletű sav — amely képletben R2 hidrogénatomot jelent —- rövid szénláncú észterét észterezzük át. Így például az ct-gliceril-észter előállítása cél-15 jából az említett sav metilészterét glicerin acetonnal képzett ketáljávai reagáltatjuk valamely lúgos kémhatású szer, így nátrium vagy nátriumaimid jelenlétében, majd az aceton-ketál közbenső terméket — adott esetben elkülönítés 20 nélkül — hidrolizáljuk. A sóképzést úgy valósítjuk meg, hogy az (I) általános képletű savat — amely képletben R2 hidrogénatomot jelent — gyógyászatilag alkalmazható bázissal reagáltatjuk. Ilyen módon töb-25 bek között nátrium-, kálium-, aluminium-, magnézium-, kalcium- vagy diizopropil-amin-sót állíthatunk elő. Ha az (I) általános képletű sav aszimmetrikus szénatomot is tartalmaz, akkor a racém elegyet 30 szokásos módon — például optikailag aktív bázis segítségével — választhatjuk szét antipódjaira. A kiindulási anyagként alkalmazott tiofénecetsav-származékok előállítására vonatkozó iro-35 dalmi hivatkozásokat a példáknál adjuk meg. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás lényegét —• minden korlátozás nélkül — példákon mutatjuk be. 40 1. példa a-metil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsav 45 23,73 g alumíniumklorid 110 ml kloroformban készült oldatát 10,3 g a-metil-tiofén-2-ecetsavval és 11,10 g benzoilkloriddal elegyítjük. Az a-metil-tiofén-2-ecetsavat Bercot-Vatteroni és munkatársai által ismertetett módszerrel [Bull. Soc. 50 Chim. 1820, 1821 (1961)]állítottuk elő. Az elegyet 15 percen keresztül állni hagyjuk, majd sósavas jégre öntjük. A kloroformos fázist 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes lúgos fázist n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel 55 extraháljuk. Az oldószert bepárlással eltávolítva, majd a maradékot széntetrakloridból átkristályosítva cHm.etil-5-benzoil-tiofén-2-ecetsavat állíthatunk elő. Hozam: 54%. A színtelen kristályos termék híg lúgokban, alkoholban és éterben 60 oldódik, vízben oldhatatlan.' A termék olvadáspontja: 83—85 C° Elemzés: C^H12 0 3 S = 260,30 Számított: C% 64,59 H% 4,64 S% 12,31 65 Talált: 64,30 4,60 12,20 2
