161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
161711 13 14 fejeztével az oldatot két ízben, 100—100 cm3 etilacetáttal extraháltuk. A vizes oldatot hűtöttük, majd 20 cm 3 3N vizes kénsavoldattal savanyítottuk. A kivált olajat kétszer 100 cm3 etilacetáttal extraháltuk. Magnéziumszulfát felett végrehajtott szárítás után az etilacetátos oldatot 50 cm3 térfogatra pároltuk be. Lehűlés után 5,4 g (63%) fehér színű, szilárd [p-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-f eniltio] -ecetsavat kaptunk. O. p. = 143—147 Cö . A vegyület szerkezetét az infravörös színkép vizsgálata igazolta. 7-/[p-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-f eniltio] -acetilamino/-cef alosporánsav káliumsó előállítása 1,88 g (0,0050 mól) [p-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-feniltio] -ecetsav és 0,92 g (0,005 mól) 2,4-dinitrofenol (2,4—DNF) 10 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban készített hideg oldatához 1,03. g (0,0050 mól) N,N-diciklohexilkarbodiimidet (DCC) adtunk. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd szűréssel elkülönítettük az N,N'-diciklohexilkarbamidot és a nyers aktivált észtert tartalmazó szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A 0 C°-ra hűtött, a nyers aktivált észterből álló maradékhoz 1,36 g (0,0050 mól) 7-aminocefalosporánsav (7—ACA) és 1,01 g (0,010 mól) trietilamin 10 cm3 metilénkloriddal készített oldatát adtuk. A reakcíókeveréket 4,5 órán át szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd az oldatot éterrel hígítottuk. A kivált olajos csapadékot egymásután kétszer újból feloldottuk metilénkloridban és kicsaptuk éterrel, majd a csapadékot 15 cm3 metilalkoholban oldottuk. A metilalkoholos oldatot kálium-2--etilhexanoát 2,3 mólos oldatának 2,5 cm3 -nyi mennyiségével kezeltük, majd étert adtunk a rendszerhez. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítettük és 30 cm3 metilalkoholban szuszpendáltuk (csak egy része oldódott). Az éter hozzáadása után kapott terméket szűrtük és szárítottuk. Ily módon 3,0 'g (90%) sárga színű 7-/[p-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil)-feniltito]-acetilamino/-cefalosporánsav-káliumsót kapunk. Az infravörös színkép (Nujol) 3250, 1760, 1725, 1690, 1655 és 1600 cm^-nél a várt sávokat tartalmazta. 7- [(p-aminometilf eniltio)-acetilamino] --cefalosporánsav előállítása 3,0 g (0,0045 mól) védett eefalosporin-káliumsó, azaz 7-/[p-(p'-nitrokarbobenzoxiaminometil) -f eniltio]-acetilamino/-cefolasporánsav-káliumsó, 10% szénre felvitt palládium (1,5 g) és 50 cm3 vízkeverékét légköri nyomáson 7 órán keresztül hidrogéneztük, majd a reakciókeveréket átszűrtük diatómaföldön („Celite"). A szűrletet jégen hűtöttük, pH-ját híg sósavval 2,0-ra állítottuk be, majd a kivált kismennyiségű csapadék eltávolítására újból átszűrtük „Celiten". A halványsárga színű, tiszta szűrlet pH-ját híg vizes nátriumhidroxid oldattal, 5,9-re állítottuk be, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk (a termék már a tömény oldatból kezdett kikristályosodni). A szilárd maradékot egymásután egyszer 4 cm3 , majd kétszer 2—2 a cm 3 jeges vízzel mostuk, végül vákuumban, foszforpentoxid felett szárítottuk. Ily módon 0,60 g (30%) halványsárga színű szilárd 7-[(p-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporán-savat 10 kaptunk, v "J ° ; 3250, 1760, 1715, 1650 és 1575 cm-1 . A termék tisztaságát az infravörös és mágneses magrezonancia színképek, valamint a vékonyrétegkromatogram alapján 80%-osnak vagy e felettinek becsültük. 15 2. példa Cefalosporin előállítása p-aminometil(tio)-fenoxiecetsavból 20 A p-aminometiltiofenoxiecetsavat (feniltio) ecetsav aminometilezésével (H. E. Zaugg és W. B. Martin, Organic, Reactions, 14. kötet, John Wiley and Sons, Inc., New York, 2. fejezet (1965) 25 és ezt követően végrehajtott hidralízissel állíthatjuk elő, például a IX reakciósornak megfelelően. A J- [(p-aminometilfeniltio)-acetil-amino] --cefalosporánsav előállítása szempontjából igen 30 előnyösnek találtuk, ha a p-nitrokarbobenoxicsoport helyett védőcsoportként a terc.-butoxikarbonil-csoportot (BOC-csoport) alkalmazzuk és használatát ajánlatosnak tartjuk. A szintézis menetét a X reakcióvázlat szemlélteti. 35 . (p-aminometilfeniltio)-ecetsav előállítása 232,6 g (1,38 mól) feniltioecetsav és 172,9 g (1,40 mól) N-metilolklóracetamid keverékét ke-40 verés közben, 10—20 C° közötti hőmérsékleten, kis adagokban, 1 óra alatt 375 cm3 tömény kénsavhoz adtuk. A reakciókeveréket 5 napig szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd erőteljes keverés közben 3 liter, jégből és vízből álló ke-45 vérekbe öntöttük. A keletkezett terméket egyszer 600 cm3 , kétszer pedig 200—200 cm 3 mennyiségű etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat összesen 700 cm3 mennyiségű 2n vizes nátriumkarbonát oldatai extraháltuk. 50 A nátriumkarbonátos extraktumot hűtöttük, 250 cm3 6n sósavoldattal savanyítottuk, majd etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfáton szárítottuk, kb. 500 cm3 térfogatra pároltuk be, majd egy éjszakán keresz-55 tül 0 C° hőmérsékleten tartottuk. A kivált fehér színű szilárd anyagot (241,4 g, o. p. = 85—180 C°) szűréssel elkülönítettük, éterrel mostuk, majd 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 liter tömény sósavval forraltuk. A lehűlés után 60 csapadékként kivált fehér színű klórhidrátot szűrtük és 1 liter meleg vízben oldottuk. Az így kapott oldat pH-ját tömény ammóniumhidroxiddal 5,0-ra állítottuk be. Az oldatból gyorsan kikristályosodott aminosavat lehűlés után szűrés-65 sei választottuk el. A fehér színű szilárd anyag 7
