161711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású szintétikus vegyületek [6-(aminofeniltio-acetilamino)- cefalosporinok] előállítására
161711 Mikroorganizmus Legkisebb gátló koncentráció (^g/cmMaen) Teszt száma mikroorganizmusokkal szemben ju,g/cxn?-ben kifejezve a következő legkisebb gátló koncentrációkat (M. I. C.) adta: Dyplococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus, Smith S.. aureus, Smith 50%-os szérum S. aureus BX—1633—2 Salmonella enteritidis Escherichia coli, Juhi (A15119) E. coli Klebsiella pneumoniae K. pneumoniae Proteus mirabilis Pr. morganii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens <0,02 0,004 <0,02 0,004 0,04 0,04 0,08 0,04 0,5 0,6 <0,5 0,6 1 2 1 1 1 1 2 2 1 1 125 63 250 250 63 63 A 7-[(p-aminometilfeniltio)acetilamino]-3-(piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát az ilyen tesztekbén általában lényegeden hatásosabb volt a cefalotinnátriumsónál és körülbelül ugyanolyan aktív volt, mint a cefaloridin. Egy másik kísérlet azt is igazolta, hogy a 7-[alfa-(p-aminometilfeniltio)acetilamino]-3-(piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát nem kötődött jelentős mértékben a humán szérumhoz, (szérumfehérjékhez). Előzetes indikációk szerint a 7-[alfa-(p-aminometilfeniltio)acetilamino]-3-(piridiniummetil)cef-3-em-4--karboxilát vesetoxicitása a cefaloridinnél kisebb (ami lehetővé teszi, hogy szükség esetén az ember-gyógyászatban nagyobb adagokat alkalmazhassunk), miközben baktériumellenes aktivitása és hatásspektruma amazéval megegyező vagy annál nagyobb, illetve szélesebb. A 7-[(p-aminometilfeniltio)acetilamino]-3-(piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxilát egérnek parenterálisan adva jól felszívódott, orális adagolásnál azonban nem. Egérnek 10 mg/testsúly kg dózisban izomban adva, a vérszint, azaz a vegyület koncentrációja a vérben magasabb volt, mint a cefalotin adagolása esetén és közelítően megegyezett a cefaloridinnél kapottal. Egereket szubkután kétszer kezelve a 7-[(p-aminometilfeniltio)acetilamino]-3-(piridiniummetil)cef-3-em-4-karboxiláttal, az 50%-os gyógyító adag (CD50 ) a Str. pyogenesszel (A9604) vagy E, coli Juhl-lal (A15119) fertőzött egércsoportok esetén kisebb volt a cefalotinénál. A dimetilszulfoxidban feloldott, majd húsleves táptalajjal hígított 7-[(-m-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav a kémcsőben, hígításos módszerrel, éjszakán át 37 C°-on végrehajtott inkubálással és az alább feltüntetett 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Mikroorganizmus Legkisebb gátló koncertráció (jug/cm3 -ben) Staphylococcus aureus, Smith A9537 StaphycoCcus aureus A9606 (10-3 hígítás) Staphylococcus aureus A15097 . Staphylococcus aureus +50% szérum A9537 Streptococcus pyogenes A9604 +5% szérum+ Escherichia coli A9675 Escherichia coli. Juhi A15119 Proteus mirabilis A 9900 Proteus morganii A15153 Pseudomonas aeruginosa A9843A Serratia marcescens A20019 Klebsiella pneumoniae A9977 Klebsiella pneumoniae A15130 Salmonella enteritidis A9531 0,08 0,16 0,6 0,16 <0,02 8,0 1,0 1,0 250,0 250,0 <250,0 <0,5 2,0 0,3 + 45% antibiotikus hatás vizsgálatára alkalmas, valamint 50% közönséges húsleves táptalaj. A 7- [(m-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav az ilyen tesztekben a legtöbb. E. coli és Proteus törzzsel szemben in vitro általában lényegesen — nevezetesen gyakran négyszeresen és csaknem mindig kétszeresen — hatékonyabb volt, mint a 7-[(p-aminometilfeniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav. Ez a kísérlet azt is megmutatta, hogy a 7-[(m-aminometilf eniltio)-acetilamino]-cefalosporánsav nem volt érzékeny a staphylocuccus béta-laktamázzal szemben és nem kötődött jelentős mértékben a humán szérumfehérjékhez. Párhuzamos kísérletek során, kémcsőben, hígításos módszerrel, 37 C°-on egy éjszakán át végrehajtott inkubálással azt találtuk, hogy a vízben legalább 2 mg/cm3 oldékonysággal oldódó 7- [(m-aminometilf eniltio)-acetilamino] --3-(piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilát húsleves táptalajban az alábbiakban feltüntetett mikrorganizmusokkal szemben jttg/cm^ben kifejezve a következő legkisebb gátló koncentrációkat (M. I. C.) adta: Mikroorganizmus Legkisebb gátló koncentráció (/íg/cm3 -ben) Teszt száma Staphylococcus aureus, Smith 65 A9537 ==0,02 0,016 4
