161704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavszármazékok előállítására

17 161704 18 majd 10 percig 60 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk (pH = = 4—5). 2- [3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil]-propionsavat kapunk. A termék két racemát elegye. A terméket forró etilacetáttal kezeljük. 179—181 C°-on olvadó racemátot és 143— 147 C°-on olvadó racemátot különítünk el, összhozam 61%. 2. példa 1 g 2-[3-klór-4-(3-oxo-piperidino)-fenil]-propanál, és 20 ml ecetsav és 20 ml benzol elegyéhez 0—4 C°-on,, keverés közben, 10 perc alatt 0,25 g krómtiioxid 1 ml víz és 20 ml ecetsav- elegyével készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml metanolt adunk hozzá, és a kapott elegyet vízzel hígítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 4%-os vizes nátriumhidrpxid-oldattal extraháljuk, és a lúgos vizes oldatot a szokásos módon feldolgozzuk (pH — 5,2—5,4). 2-- [3-klór-4-(3-oxo-piperidino)-f enil] -propionsavat kapunk; hozam 51%. A termék diciklohexilaminsója 119—124 C°-on olvad. 3. példa 1,5 g 2-[3-klór-4-(3-oxo-piperidino)-fenil]-l-propanolt 10 ml 10%-os kénsavoldatban oldunk. Az oldathoz 6 g nátriumbikromát-dihidrátot adunk, az elegyet 2 órán át 60 C°-on keverjük, majd lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk. A terméket kovasavgélen végzett kromatogfafálással tisztítjuk. 2-[3-klór-4-(3--oxo-piperidino)-f enil] -propionsa vat kapunk, hozam 58%. A termék diciklohéxilaminsója 119—124 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-(3-nitro-4-bróm-fenil)-l-propanolt 3--piperidon-etilénketállal reagáltatunk, a kapott 2-[3-nitro-4-(3,3-etiléndioxi-piperidino)-fenil]-l-propanolt a megfelelő amino-vegyületté redukáljuk, a kapott terméket diazotáljuk és egyidejűleg a ketál-csoportot hidrolitikusan lehasítjuk, és a kapott terméket Sandmeyer-reakciónak vetjük alá. 4. példa 2-metil-2-[3-bróm-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-maionsav fölöslegben vett tömény sósavval készített oldatát a széndioxid-fejlődés megszűnéséig forraljuk. Az oldatot lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4—5). 2-- [3-bróm-4-(3-hidroxi-piperidino)-f enil] -propionsavat kapunk, op.: 182—184 C° (a termék 165 C°-nál zsugorodik), hozam 70%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3-amino-4-(3-acetoxi-piperidino)-fenilecetsav-etilésztert nátriumhidrid jelenlétében dietilkarbonáttal reagáltatunk, a kapott helyettesített maionészter-származékot nátriumetoxid jelenlétében metiljodiddal alkilezzük, a terméket diazotáljuk, Sandmeyer-reakciónak vetjük alá, majd a kapott 2-metil-(2-[3-bróm-4-(3-acetoxi-piperidino)-f enil] -malonsav-dietilésztert sósavval elszappanosítjuk. 5. példa 12 g 2-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav [op.: 114—115 C°, 2-(4-amino-3-klór-fenil)-propionitril 25%-os sósavoldattal végzett elszappanosításával előállított termék], 28 g 1,4-dibróm-butan-2-ol [fp.: 70—75 C°/0,4 Hgmm, 1,2,4-trihidroxi-bután és brómhidrogénsav reakciójával előállított termék] és 40 ml vízelegyét forrásig melegítjük. A reakcióelegybe 7 óra alatt 14,4 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A 2-[3-klór-4-(4-bróm-3-hidroxH-butilamino)-fenil]-propionsav-nátriumsó és 2-[3-klór-4-(4-bróm-2-hidroxi-l-butilamino)-fenil]-propionsav-nátriumsó közbenső termékeket tartalmazó reakcióelegyet további 3 órán át forraljuk, majd az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4,2). 2-[3-klór-4-(3-hidroxipirrolidino)-fenil]propionsavat kapunk. A termék etilacetát-hexánból végzett átkristályosítás után 135—137 C°-on olvad, hozam 33%. 6. példa a) 15 g 2-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav és 34,5 g l^-dibróm-pentan-^-ol (tetrahidrofurfurilalkohol és brómhidrogénsav reakciójával előállított termék) elegyéhez 50 g vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet keverés közben forraljuk. 2,5 óra, ill. 5 óra elteltével az elegyhez újabb 25—25 g 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet — amely 2--[3-klór-4-(5-bróm-4-hidroxi-l-pentilamino)-fenil]-propionsav-nátriumsó és 2-[3-klór-4-(5--bróm-2-hidroxi-l-pentilamino)-f enil] -propionsav-nátriumsó közbenső terméket tartalmaz — további 3 órán át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként kovasavgélt, eluálószerként 9:1 arányú benzol-jégecet elegyet alkalmazunk. 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat kapunk, op.: 160—165 C°, (etilacetáfr-hexános átkristályosítás után) hozam kb. 35%. b) 2,8 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilj-propionsavat 50 ml etanolban oldunk, és az oldathoz számított mennyiségű etanolos nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez 50 ml dietilétert adunk, majd az elegyet szűrjük. 2-3--klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav-nátriumsót kapunk. A termék izopropanol-dietiléteres átkristályosítás után 201—203 C°-on olvad, hozam 80% c) 2,8 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat 50 ml etanolban oldunk, és az oldathoz számított mennyiségű etanolos sósavoldatot adunk. Az elegyhez 50 ml dietilétert adunk, majd az elegyet szűrjük. 2-[3-klór-4-(3--hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav-hidrokloridot kapunk, hozam 90% 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9