161704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsavszármazékok előállítására

21 161704 22 14. példa 20 g 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilacetonitril [fp.: 175—180 C°/0,02 Hgmm], 200 ml etanol, 20 ml víz és 20 g káliumhidroxid elegyét 40 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4). 130—131 C°-on olvadó 3-klór-4-(3--hidroxi-piperidino)-fenileeetsavat kapunk. Hozam: 70% körül. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3-nitro-4-bróm-benzoesavat 3-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk, a kapott terméket hidrogénezzük, diazotáljuk, a diazóniumcsoportot klóratomra cseréljük, a terméket lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk, majd 48%-os brómhidrogénsavban melegítjük, végül dimetilszulfoxidban nátriumcianiddal reagáltatjuk. 15. példa 20 g 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-feniltioecetsavmorfolid [3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-acetofenon, morfolin és kén reakciójával előállított termék] és 100 ml tömény sósavoldat elegyét 2 órán át forraljuk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4—5). 130—131 C°-on olvadó 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilecetsavat kapunk mintegy 50%-os hozammal. A termék ciklóhexilaminsója 176—178 C°-on olvad. 16. példa 5,7 g 2-[3-klór-4-(3-acetoxi-piperidino)-fenil]-propionsav, 3 g káliumhidroxid és 50 ml etanol elegyét 3 órán át forraljuk, majd az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4—5.) 2-[3-Klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat kapunk két racemát elegye alakjában. Hozam: 63%. Forró etüaeetátos kezeléssel 179—181 C°-on olvadó és 143—147 C°-on olvadó racemátot különítünk el. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-[4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsavat ecetsavanhidriddel acetilezünk, és a kapott terméket klórozzuk. 17. példa 10,5 g 2-[3-klór-4-(3,3-etiléndioxi-piperidino)-f enil]-propionsav-etilésztert 3 órán át vizes sósavoldat és tetrahidrofurán elegyében melegítjük. Az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk (pH = 4—5), és a kapott terméket kovasav-gélen kro'matografáljuk. 2-[3-Klór-4-(3-oxo-piperidino)-fenil]-propionsavat kapunk 45% körüli hozammal. A termék diciklohexilaminsója etilacetátos átkristályosítás után 118—122 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilecetsav-etilésztert dimetilszulfoxid jelenlétében diciklohexil-karbodiimiddel oxidálunk, a kapott terméket etilénglikollal ketál-származékává alakítjuk, majd a kapott terméket dimetilformamid és nátriumhidrid jelenlétében az a-helyzetben metiljodiddal alkilezzük. 18. példa 3 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-2-hidroxi-ecetsavat 30 ml tömény sósavoldatban oldunk, és az oldatot melegítés közben 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet a szokásos módon feldolgozzuk. 130—131 C°-on olvadó 3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenilecetsavat kapunk. Hozam: 65% körüli. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-klór-anilint l,5-dibróm-pentan-2-ollal reagáltatunk, a terméket benzolban etoxalilkloriddal és alumíniumtrikloriddal reagáltatjuk, a kapott terméket katalitikusan hidrogénezzük, majd lúgos közegben elszappanosítjuk. 19. példa 8,5 g 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-akrilsav-etilésztert [2-hidroxi-2- [3-klór-4-(3--hidroxi-piperidino)-f enil] -propionsav-etilészterből vízelvonással előállított termék] 120 ml metanolban oldunk, az oldathoz 3,5 g 5%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, 1 atmoszféra nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletből a metanolt lepároljuk, és a maradékot ledesztilláljuk. 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav-etilésztert kapunk 70% körüli hozammal; fp.: 174—178 C°/0,01 Hgmm. 20. példa 2 g magnéziumforgácsot 200 ml vízmentes dietiléterben szuszpendálunk és élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 16 g l-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidinO')-fenil]-etilbromid 300 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet azután keverés közben 50 g szárazjégre öntjük, vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával elbontjuk, az elegyet 15 percig forraljuk, majd lehűlés után éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, azután az oldószert ledesztilláljuk. Bepárlási maradékként 44%-os hozammal kapjuk a 2-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-propionsav két racemátjának elegyét. Ezt a racemát-elegyet forró etilacetáttal való kezelés útján egy magasabb (170—181 C°) forráspontú és egy alacsonyabb (143—174 C°) forráspontú racemátra bontjuk szét. 21. példa 29,5 g l-[3-klór-4-(3-hidroxi-piperidino)-fenil]-etilbromid 150 ml éterrel készített oldatá-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11