161664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "X-537 A" antibiotikum-származékok előállítására

161664 17 lyosítás után további mennyiségű kívánt terméket izolálhatunk. 16. példa 2 g kristályos X—537A antibiotikumnak 75 ml jégecettel képezett oldatát 1 ml tömény salétromsavval elegyítjük. Félórás keverés után 75 ml vizet adunk hozzá. A képződő sárga amorf csapadékot éterrel extraháljuk. Az éteres fázist az ecetsav eltávolításáig nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az étert vákuumban eltávolítjuk, mikor is 2,4 g sárga szilárd anyag marad vissza. A metilén•kloridos kezelés és szűrés után kapott kristályos terméket nem használjuk fel. A metilénkloridos szűrletet vákuumban betöményítjük és 20 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 1% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol elegyet alkalmazunk. Az első eluált frakcióból 5-nitro-3-metil-6--[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3--metü-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nátriumsót izolálunk. A termék metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után gyengén sárga 213—215 °C-on olvadó táblákat képez; [a]2j 11. példa -98,05° (1%, dimetilszulfoxid). 3,0 g (49 millimól) kristályos X—537A antibiotikumnak 75 ml piridinnel képezett oldatát 0,7 ml (54 millimól) propionsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószer nagy részét vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, egymás után híg sósavval, híg nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. A kapott 3-metil-2-propioniloxi-6-[7-etü-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-5-metil-5-(5-etü-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-benzoesav-nátriumsó 193—195 °C-on olvad. Az olvadáspont átkristályosítás után nem változik. [a]£ —20,3° (1,3%, metanol). 28. példa 17. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3 g kristályos X—537A antibiotikumból és 0,88 ml vajsavanhidridből 2-butiriloxi-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5--dimetil-6-oxo-7-/etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-benzoesav-nátriumsót állítunk elő. O. p. 191—193 °C; [a]25—

20,1° (1%, metanol). Kristályos X—537A antibiotikumból és benzoesavanhidridből 2-benzoiloxi-3-metü-6- [7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5--(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2--tetrahidrofuril/-heptil] -benzoesav-nátriumsót állítunk elő. O. p. 177—180 °C. 5 19. példa 15,0 g X—537A antibiotikum-nátriumsót 500 ml etilacetátban oldunk, vízzel háromszor mossuk és 3 X 200 ml 2,i8%-os ammóniumhidroxid-10 oldattal mossuk. Az etilacetátos fázisból az oldószert eltávolítjuk, majd a kapott maradékot metilénklorid-hexán elegyből kristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában az X—537A antibiotikum ammóniumsóját kapjuk. O. p. 195—196,5 °C 15 (bomlás); [a]^—50,84° (1,3X, metanol). Az anyalúg bepárlása útján további kívánt terméket kapunk. O. p. 194—196 °C. 20 30 60 20. példa Az X—537A antibiotikum nátriumsóját oly módon állítjuk elő, hogy az X—537A antibiotikumot (szabad sav) vizes nátriumkarbonátoldattal rázatjuk. Az első fázisban visszamaradó 25 sót benzol-ligroin elegyből kétszer átkristályosítjuk. A só nyitott kapilláris csőben 191—192 °C-on olvad (bomlás). 21. példa 5,0 g X—537A antibiotikum-nátriumsót 200 ml etilacetátban oldunk. Az oldatot egymás után 2 X 100 ml 1 n sósavval, kétszer vízzel, kétszer báriumhidroxid-oldattal és kétszer lítiumszulfát-35 -oldattal mossuk. A szerves fázis bepárlása után fehér kristályok alakjában az X—537A antibiotikum lítiumsóját kapjuk. O. p. 161—162 °C (bomlás; metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után); [a] 25 —3,27° (l,23P/0, 40 metanol). 22. példa 6,12 g X—537A antibiotikum-nátriumsót eny-45 he melegítés közben 10 ml piridinben oldunk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, propionilkloriddal kezeljük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az elegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás 50 után többször 1 n sósavval és kétszer nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldat bepárlása után kapott maradékot metilénklorid-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott termék a 3-metil-2-propioniloxi-6- [7-etil-4-hidroxi-3,5-55 -dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]~benzoesav-nátriumsó. O. p. [a]|5 —20,00° (1,00%, metanol). 23. példa 6,12 g X—537A antibiotikum-nátriumsónak 10 ml piridinnel képezett oldatát jégfürdőn lehűtjük és 1,74 g izovajsavanhidrid 3 ml piridinnel 65 képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet