161664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás "X-537 A" antibiotikum-származékok előállítására

161664 13 14 telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Színtelen kockák alakjában 5-bróm-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6--metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-nátriumsót kapunk. O. p. 185 °C; [a]f; —7,36° (1%, metanol). 6. példa 10 g kristályos X—537A antibiotikum 500 ml vízmentes etanollal képezett oldatát 1,36 g nátriumbórhidriddel elegyítjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás úton (szilikagél; 8:2 arányú kloroform-aceton elegy) követjük, majd további 1,0 g nátriumbórhidrid hozzáadása után 12 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott fekete olajat metilénkloriddal hígítjuk, híg sósavval mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szilárd habbá besűrítjük. A kapott, enyhén rózsaszínű szilárd anyagot 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 2 liter 1:1 arányú hexán-metilénklorid elegyet, 2 liter metilénkloridot és 2 liter 1:1 arányú metilénklorid-éter elegyet alkalmazunk. A 250—250 ml-es eluátumfrakciókat vékonyréteg-kromatográfiás úton analizáljuk. A 13—17. frakciót egyesítjük, sárga szilárd anyaggá bepároljuk és 150 g Florisilt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexántól acetonig változó összetételű oldószereket, illetve oldószerelegyeket alkalmazunk. A 3-metil-6-[4,6-dihidroxi-3,5-dimetil,7-etü-7--/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetralhidrofuril/-heptil]-szalicilsavat tartalmazó frakciókat egyesítjük és kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumból tiszta kristályos 3-metil-6-[4,6-dihidroxi-3,5-dimetil-7--etil-7-/5-etil-3~metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2—tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsavat izolálhatunk. O. p. 151—153 °C. Az anyalúgból további mennyiségű termék kristályosodik, [a]g +0,83° (0,60%, metanol). 7. példa 5 g kristályos X—537A antibiotikumnak 50 ml N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát 12 órán át 6 g ezüstoxiddal és 50 ml metiljodiddal keverjük. Analízis után (vékonyréteg-kromatográfiás úton, szilikagélen, 9:1 arányú benzol-aceton eleggyel) további 5 g ezüstoxidot és 10 ml metiljodidot adunk hozzá. A szilárd anyagot 48 óra múlva szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vízzel és metilénkloriddal hígítjuk. Az oldószert elválasztjuk, vákuumban bepároljuk és a viszszamaradó N,N-dimetil-formamidot éter hozzáadása és vizes mosás útján eltávolítjuk. Az éteres fázist 140 g Florisilt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 1 liter hexántól 1 liter acetonig változó oldószereket, illetve oldószerelegyeket alkalmazunk. A végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és átlátszó oldattá besűrítjük, mely 165 °C-on/0,05 Hgmm forr. Desztilláció után tiszta 2-metoxi-3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-5 -3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-benzoesavas-metilésztert kapunk. [a]|5 —10,79" (1%, metanol). 10 45 50 55 8. példa 6,12 g kristályos X—537A antibiotikum 10 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát 2 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. Az elegyhez 2 óra 15 múlva 10 g jeget adunk. A kapott elegyet választótölcsérben etilacetáttal és 1 n sósavval kirázzuk. Az etilacetátos fázist 1 n sósavval addig mossuk, míg a piridin teljes mennyiségét eltávolítjuk. Az etilacetátos oldatot telített nátrium-20 karbonát-oldattal mossuk, náriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot gőzfürdőn hexán hozzáadása közben kezdődő kristályosodásig bepároljuk. 0 °C-ra való hűtés után 25 fehér tűk alakjában 3-metil-6-[7-etil-4-hidroxi-3,5-dimetil-6-oxo-7-/5-etil-3-metil-5-(5-etil-5--hidroxi-6-metil-2-tetrahidropiranil)-2-tetra-hidrofuril/-heptil]-acetil-szalicilsav-nátriumsót kapunk. O. p. 186—187 °C. [a]?,5

—18,75° (1% ou metanol). 9. példa 10 g kristályos X—537A antibiotikum és 5 g 35 hidroxilamin-hidroklorid 50 ml etanollal (mely 5 ml piridint tartalmaz) képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 60 órán át forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és 5 ml vízzel elegyítjük. A visszamaradó szilárd terméket 40 porítjuk, szűrjük, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék a (—)-3-metil-6--[7-etil-4-hidroxi-6-hidroxiimino-3,5-dimetil-7-/5--etil-3-metil-5-(5-etil-5-hidroxi-6-metil-2--tetrahidropiranil)-2-tetrahidrofuril/-heptil]-szalicilsav-hidroxilammóniumsó. O. p. 168—170 °C; [a]25 —12,34° (1%, dimetilszulfoxid). 10. példa 10 g kristályos X—537A antibiotikum és 5 g hidroxilamin-hidroklorid 50 ml etanollal (mely 5 ml piridint tartalmaz) képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 60 órán át forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és 1 n sósav és etilacetát elegyével kezeljük. A szerves fázist a piridin és a hidroxilamin eltávolításáig 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist ezután telített vizes nátriumkarbonát-oldattal kezeljük, a 60 vizes fázistól elválasztjuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot etanolból történő frakcionált kristályosítással tisztítjuk. Az első frakció vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint (szilikagél; 65 9:1 arányú benzol-metanol elegy) a 9. példa sze-