161663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív hatású gyógyászati készítmény előállítására
161663 6 egyszerű, akut, pszichoneurotikus, krónikus vagy involűciós depressziók esetében. A készítmény különösen hatásos az apátia, kedvetlenség, fáradékonyság, megrázkódtatás, nyugtalanság stb. tüneteit mutató betegek kezelése során. A, kívánt hatást gyakorlatilag nemkívánatos mellékhatások fellépése nélkül érjük el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények adagolásakor szembetűnő mértékű mellékhatások (pl. a betegek nemkívánatos izgalmi állapota) nem jelentkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható gyógyászati készítmények kompatibilitásának meghatározása céljából 1 rész 7-klór-2,3--dihidro~l-metil-5-fenil-lH~l,4-benzodiazepint és 2,5 rész (szabad bázisra számítva) 5-(3-dimetilamino-propilidén)-dimenzo[a,d][l,4]ciklohepta-. dién-hidrokloridot tartalmazó keverék akut toxicitását két állatfajon (egéren és patkányon) állapítjuk meg. Az LD50 -érték meghatározását a probiteljárással, dózisonként 10—10 állaton végezzük el. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Állatfaj LDi '50 Ingadozási intervallum egér 179 mg/kg p. o. egér 76 mg/kg i. p. patkány 367 mg/kg p. a. patkány 115 mg/kg i. p. 163—196 mg/kg 69—84 mg/kg 333—405 mg/kg 95—140 mg/kg Az előző eredmények alapján a találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmény toxicitása csekélynek tekinthető, minthogy a gyógyászatban kifejezetten kis dózisokban alkalmazzuk. Kéthetes toleranciavizsgálatot hajtunk végre patkányon. Az állatok 10 alkalommal 75 mg/kg 5-(3-dimetilamino-propilidén)-dibenzo[a,d][l,4]cikloheptadiént (hidroklorid alakjában) és 30 mg/kg 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-f enil-lH-1,4--benzodiazepint kapnak. Két további állatcsoportnak a fenti dózisban csak egy-egy hatóanyagot adunk, míg a kontrollcsoport állatai nem kapnak gyógyszert. A hematológiai, vérkémiai és hisztológiai vizsgálatok a négy csoport esetében érdemleges különbséget nem mutatnak. A kontrollcsoporthoz viszonyítva a 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-f enil-lH-1,4-benzodiazepinnel kezelt állatok gyakorlatilag nem mutatnak súlynövekedés-lassulást ; az 5-(3~dimetilamino-propilidén)-dibenzo[a,d][l,4]cikloheptadiénnel kezelt állatok esetében a súlynövekedés lassulása jelentősebb és a két komponens kombinációjával kezelt állatok esetében ez utóbbihoz hasonló. A kombináció tehát nem toxikusabb, mint az a két komponens toxicitása alapján várható volt; a kombináció toxicitását túlnyomórészt annak 5-(3-dimetilamino-propilidén)-dibenzo[a,d][l,4]cikloheptadién-tartalma szabja meg. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható készítmények a tájékoztató jellegű klinikai kipróbálás során 141 betegen az alábbi eredményt mutatták: 63 esetben nagyon jó, 44 eset-20 35 ben jó, 22 esetben közepes sikert tapasztaltunk, és 12 esetben a kezelés sikertelen volt. A betegek 76%-ánál tehát nagyon jó, ill. jó eredményt értünk el, míg a közepes és sikertelen kezelések 5 részaránya csupán 24% volt. A találmányunk szerinti készítmény hatékonyságát 30 betegen kettős vakvizsgálattal, placébóval (hatóanyagot nem tartalmazó készítmény) összehasonlítva is kipróbáltuk. Igen jó eredményeket kaptunk fé-10 lelmi neurózis, neurotikus depressziók, endogén depressziók, reaktív depressziók és involúciós depressziók esetében. A kísérletek során a 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint és 5-(3-dimetil*5 amino-propilidén)-dibenzo[a,d] [l,4]cikloheptadiént 1 :2,5 arányban alkalmazzuk; a napi dózis 15—30 mg 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin és 37,5—75 mg 5-(3-dimetilaminq-propilidén)-dibenzo [a,d][1,4] cikloheptadién; egyes esetekben azonban lényegesen nagyobb dózisokat alkalmazunk (az első komponensből 110 mg-ig és a második komponensből 275 mg-ig terjedő mennyiséget). Mellékhatásokat főként a nagy dózisokkal kezelt betegeknél tapasztaltunk. A fent említett klinikai kipróbálás során 81 betegnél léptek fel ilyen mellékhatások, néhány betegnél egyszerre több tünetet figyeltünk meg és így 88 mellékha„„ tásesetet tapasztaltunk. Leggyakoribb mellékhatás a szájszárazság (36 eset) és álmosság (30 eset) volt. További mellékhatás az álmatlanság (5 eset), szédülés (4 eset), izgalom (3 eset), reszketés (2 eset), ataxia (2 eset), fáradtság (2 eset), székre-35 kedés (2 eset), pirózis (1 eset) és alacsony vérnyomás (1 eset) volt. Minthogy a túlnyomó többségben megfigyelt mellékhatások (szájszárazság és álmosság) ártalmatlan természetűek, a találmányunk szerinti eljárással előállítható készít-4Q meny még viszonylag nagy adagolás mellett is veszélytelennek tekinthető. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 45 1. példa Kapszulák előállítása pro kapszula 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-jbenzodiazepin 10,00 mg 5-(3-dimetilamino-propilidén)-dibenzo-[a,d][l,4]cikloheptadién^hidroklorid 28,30 mg* Tejcukor (porított) 221,70 mg Talkum 18,00 mg Magnéziumsztearát 2,00) mg 2i80,00 mg~ A 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepint, az 5-(3-dimetilamino-propilidén)-dibenzo [a,d] [1,4] cikloheptadién-hidr o-6Q kloridot, a tejcukrot, a talkumot és a magnéziumsztearátot alaposan összekeverjük, majd a kapott keveréket megfelelő nagyságú keményzselatinkapszulákba töltjük. 50 55 65 25 mg szabad bázisnak felel meg.
