161660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok előállítására

5 161660 6 -benzolszulf onil] -N'-(A 2-ciklohexenil)-kar bamid (1. sz. vegyület) vércukorcsökkentő hatását az ismert N- [4-(/?^(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil)-benzolszulf onil] -N'-ciklohexil-karbamiddal (2. sz. vegyület) összehasonlítva az alábbi táblázatban ismertetjük. Nyúlon kifejtett vércukorcsökkentő hatás (°/o), 10 mg/kg-os orális dózis esetén Kezeléstől számított 1 idő, óra 3 6 24 48 72 96 120 1. sz. vegyület 32 25 19 24 27 36 36 25 0 2. sz. vegyület 25 19 23 28 13 0 Az (I) általános képletű benzolszulfonil-karbamidokat előnyösen orálisan beadható, vércukorcsökkentő, a diabetes mellitus kezelésére alkalmas készítményekké alakíthatjuk. A készítmények hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek sóit, pl. bázisokkal, így alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogénkarbonátokkal előállított sóit is tartalmazhatják. A készítmények továbbá az (I) általános képletű vegyületek mellett a sóképzéshez alkalmas anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előnyösen tabletták lehetnek, melyek a hatóanyagokon kívül szokásos segéd- és hordozóanyagokat, pl. talkumot, keményítőt, tejcukrot, tragantot vagy magnéziumsztearátot is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállítható hatóanyagot tartalmazó készítményeket — pl. tablettákat, vagy az adalékanyagokkal, vagy adalékanyagok nélkül előállított porkészítményeket — előnyösen dózisegységekké alakítjuk. A dozírozást az alkalmazott benzolszulfonil-karbamid-származék hatáserősségének, és az elérni kívánt hatásnak megfelelően állapíthatjuk meg. A dózisegységek előnyösen kb. 0,5—100 mg, célszerűen 2—10 mg hatóanyagot tartalmaznak, kívánt esetben azonban ennél több vagy kevesebb hatóanyagot is tartalmazhatnak. A betegeknek a dózisegységek törtrészét vagy többszörösét is beadhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-[4-(ß-(2-metoxi-5-metilbenzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-(A2-ciklohexenil)-karbamid 7 g N-[4-(jő-<2-metoxi-5-metil-benzamido>-etil)-benzolszulfonil]-metiluretánt (o. p.; 175— 177 °C) 200 ml xilolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 80 °C-on 1,9 g ^2-ciklohexenilamint adunk. Rövid idő elteltével az olaj fürdőt 150 °C-ra melegítjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy oldattá alakul, és metanol desztillál le. A reakcióelegy lehűtésekor a képződött N-[4-(/?-<2-metoxi-5-metil-benzamido>-etil)-benzolszulf onil] -N'-(A 2-ciklohexenil)-karbamid kristályos formában kiválik. A termék metanol-dimetilformamidos átkristályosítás után 194—196 °C-on olvad. 2. példa 'N-[4-(ß-{2-metoxi-5-klor-benzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-(A2-ciklohexenil)-karbamid 2,45 g N-[4-(/S-<2-metoxi-5-klór-benzamido>-etil)-benzolszulf onil] -f eniluretán <4- [/?-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil] -benzolszulf onamid és klórhangyasavfenilészter reakciójával előállított termék), 0,5 g A 2-ciklohexenilamin és 30 ml dioxán elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, híg sósavval megsavanyítjuk, és a csapadékot 0,5%-os ammóniával kezeljük. A vizes, lúgos oldatot megsavanyítjuk, és a kapott csapadékot metanolból átkristályosítjuk. 169—170 °C-on olvadó N-[4-(/?-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil)-benzolszulf onil] -N'-(^I 2-ciklohexenil)-karbamidot kapunk. 3. példa N-[4-(ß~(2-metoxi-5-klor-benzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-(A2-ciklohexenil)-karbamid 4,26 g N-[4-(/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido>-etil)-benzolszulfonil]-metiluretán, 1,6 g ^2-ciklohexenilamin-acetát és 100 ml dioxán elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a kivált terméket metanolból átkristályosítjuk. Igen jó hozammal N-[4-(/#-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil)-benzolszulf onil] -N'~(^ 2-ciklohexenil)-karbamidot kapunk, o. p.: 169—170 °C. Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket : N-[4-(/?-<2-metoxi-5-bróm-benzamido>-etil)-benzolszulf onil] -N'-(^ 2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 175—177 °C (etanolból), N- [4-(/#-<4-klór-2-metoxi-benzamido>-etil)-benzolszulf onil] -N'-(^ 2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 170 °C (etanol—víz elegyből); N-[4-(/5-<2-metoxi-4-metil-benzamido>-etil)-benzolszulf onil] -N"-(^ 2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 188—190 °C (etanolból); N-[4-(/?-<2-etoxi~5-klór-benzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-(^2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 175—177 °C (etanol—víz elegyből); N-[4-(/?-(2-etoxi-5-metil-benzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-(^2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 159—161 °C (etanol—víz elegyből); N-[4-(/?-<2-etoxi-4-klór-benzamido>-etil)-benzolszulf onil] -N'-(^l 2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 148—150 °C (etanolból); N-[4-(/?-(2-etoxi-4-metil-benzamido)-etil)-benzolszulfonil]-N'-(^2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 150—152 °C (etanolból); N-[4-(^-<5-klór-3-metoxi-tiofén-2-karbonamido>-etil)-benzolszulf onil]-N'-(zl 2-ciklohexenil)-karbamid, o. p.: 166—168 °C (víz—etanol elegyből). 15 Z9 25 30 35 40 45 50 55 60