161652. lajstromszámú szabadalom • Eljárs l-[P-(szubsztituált aminoalkil)-benzolszulfonil]-imidazolidin-származékok előállítására
161652 További adagolási egységekként alkalmasak összerakható kapszulák zselatinból, valamint zselatinból és egy lágyítóból, pl. glicerin, készített lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítő, és/vagy csúsztatóanyagokkal, mint talkum vagy magnéziumsztearát és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfit (Na2S20s) vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban oldva vagy szuszpendálva lehet, mimellett ezekhez ugyancsak adhatók stabilizátorok. A következő módszerek a tabletták és drazsék előállításának közelebbi szemléltetésére szolgálnak: a) 1000 g l-[p-(2-acetamido-etil)-benzolszulfonil]-2-imino-3-butil-imidazolidint 500 g tejcukorral és 270 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és egy szitán keresztül szemcsézzük. A szemcsézett anyag szárítása után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid állapotú szilíciumdioxidot, majd a keveréket 10 000 darab egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyag-tartalmú tablettává préseljük; ezek a tabletták a finomabb adagolás megkönynyítésére osztórovátkával lehetnek ellátva. b) 1000 g l-<p-[2-(m-metoxi-benzamido)-etil]-benzolszulfonil>-2-imino-3-ciklohexil-imidazolidinból, 345,0 g tejcukorból és 6,0 g zselatin vizes oldatából granulátomat állítunk elő, amelyet szárítás után 10,0 g kolloid állapotú szilíciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 40,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és a keveréket 10 000 darab drazsémaggá préseljük. Ezeket a drazsémagokat ezt követően 533,0 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 250 g talkumból, 20 g kolloid állapotú szilíciumdioxidból és 1,5 g színezőanyagból készített tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. A kapott drazsék 240 mg súlyúak és egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig még le nem írt közbeeső termékek előállításának közelebbi szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa a) 8,0 g nátriumhidroxid és 4,3 g etilénimin 60 ml vízzel készített oldatába keverés közben belecsepegtetjük 26,2 g p-(2-acetamido-etil)-benzolszulfoklorid 100 ml acetonnal készített oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét hűtés útján 0° és +10° között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és azután az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A viszszamaradó vizes oldatból a nyers N-[p-(2-acetamido-etil)-benzolszulf onil] -etilénimin olajként 20 25 30 kiválik. Ezt metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot nátriumszulfáttal szárítjuk és a metilénkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. Az N- [p-(2-acetamido-etil)-benzolszulf onil] -etilén-5 imint kristályos maradékként kapjuk. b) 10,6 g brómcián 100 ml abszolút éterrel készített oldatát keverés közben —5°-on belecsepegtetjük 15 g terc.butilamin 400 ml abszolút éterrel készített oldatába. A kivált terc.butil-10 amin-hidrobromidot 30 perc múlva leszűrjük és a szűrlethez —5°-on adagonként hozzáadunk 5,3 g nátriumhidrid-ásványolaj szuszpenziót (50%-os). A reakcióelegyet —5°-on még 30 percig keverjük, és utána a hőmérsékletet körülbelül 15 20°-ig hagyjuk emelkedni. Az ily módon kapott, fehér színű terc.butilciánamid-nátrium szuszpenzióba keverés közben bevisszük az a) szakasz szerint előállított N-[p-(2-acetamido-etil)-benzolszulfonil]-etilamin 150 ml dioxánnal készített oldatát. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, és utána 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegynek szobahőmérsékletre való lehűlése után 50 ml vizet csepegtetünk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal és tömény nátriumhidroxiddal kirázzuk és a fázisokat elválasztjuk. A kloroformos fázist az oldhatatlan gyantás anyagokról dekantálással eltávolítjuk, 2 n sósavval extraháljuk és a kivonatot tömény nátronlúggal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáttal szárítjuk. A metilénklorid lepárlása után visszamaradó 1 - [p-(2-acetamido-etil)-benzolszulf onil] --2-imino-3-(terc.butil)-imidazolidin etilacetátból való átkristályosítás után 126—128°-on olvad. Termelés az elméleti 15%-a [az a) pontban használt p-(2-acetamido-etil)-benzolszulfokloridra számítva]. 40 Az a) és b) példákhoz hasonlóan kapjuk 4,3 g etiléniminnel, 10,6 g brómciánnal és 5,3 g (50%-os) nátriumhidrid-ásványolaj szuszpenzióval: • 30,4 g p-(2-izovaleramido-etil)-benzolszulfokloridból és 11,8 g propilaminból az l-[p-(2-izo-4g valeramido-etil)-benzolszulfonil] -2-imino-3--propil-imidazolidint. Op.: 135—136°; 27,6 g p-(2-propiqnamido-etil)-benzolszulfokloridból és 19,4 g ciklohexilaminból az l-[p-(2-50 -propionamido-etil)-benzolszulfonil] -2-imino-3--ciklohexil-imidazolidint. Op.: 110—112° (V2 mól kristályvizet tartalmaz); 29,0 g p-(2-butiramido-etil)-benzolszulfokloridból és 19,4 g ciklohexilaminból az l-[p-(2-butir-55 amido-etil)-benzolszulfonil]-2-iminp-3-ciklohexil-imidazolidint. Op.: 149—150° (V4 mól kristályvizet tartalmaz); 35,3 g p-[2-(m-metoxi-benzamido)-etil]-benzolszulfokloridból és 19,4 g ciklohexilaminból az l-<p-(2-(m-metoxibenzamido)-etil]-benzolszulfonil)-2-imino-3-ciklohexil-imidazolidint. Op.: 166—167°; 29,0 g p-(2-butiramido-etil)-benzolszulfoklorid-65 ból és 14,6 g butilaminból az l-[p-(2-butiramido-60
