161637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinok 7-karboxamido-csoportjának hasítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. XI. 13. (El—363) Amerikai Egyesült Államokbeli elsőbbsége: 1969. XI. 13. (876 597) Közzététel napja: 1972. május 28. Megjelent: 1974. április 30. 161637 Nemzetközi oszt.: C 07 d 99/24 Feltalálók: CHAUVETTE Róbert Raymond vegyész, Indianapolis, Indiana állam, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Pilly and Company, Indianapolis, Indiana állam, Amerikai Egyesült Államok Eljárás cefalosporinok 7-karboxamidocsoportjának hasítására A találmány tárgya javított eljárás I általános képletű cefalosporinok 7-karboxamidocsoportjának hasítására, mely képletben R aminoadipoilgyök, vagy II általános képletű gyök, X 2—6 szénatómos alkanoiloxi-, 2—6 szénatomos tioalkanoiloxi-, 6—12 szénatomot tartalmazó tioaroiloxicsoport, hidroxil- vagy merkaptocsoport, hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkoxivagy 1—6 szénatomos alkiltiocsoport; a II általános képletben Y oxigén-, vagy kénatom, n 1 és 3 közötti állandó. Az eljárás során a molekulában levő karboxil-, amino-, hidroxil- és merkaptocsoportokat blokkoljuk, a blokkolt cefalosporinon a 7-karboxamidocsoportot halogénezőszerrel iminohalogeniddé alakítjuk, az iminohalogenidet rövid szénláncú alifás alkohollal vagy benzilalkohollal iminoéterré reagáltatjuk, majd az iminoétert hidrolizálva 7-aminocsoportot alakítunk ki. A javított eljárás abban áll, hogy a karboxilcsoportokat úgy blokkoljuk, hogy azokat egy R'—C02H képletű karbonsavval alkotott vegyes savanhidriddé alakítjuk, mely képletben R' 1—8 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkenilcsoport, vagy halogén-(l,8-szénatomos)-alkilcsoport V vagy VI általános képletű csoport, melyekben Y oxigén- vagy kénatom vagy szén-szén kötés, n 0 és 3 közötti egész szám, és ha Y oxigén- vagy kénatom, n értéke legalább 1; Z oxigén- vagy kénatom, és m értéke 1 és 3 közötti egész szám. 10 15 20 25 30 A * cefalosporinok jól ismert antibiotikumok, melyeket fertőzések kezelésére használnak. A cefalosporin család tagjainak kémiai átalakítására gyakran szükséges, hogy a 7-karboxamidocsoport hasításával egy szabad aminocsoportot alakítsunk ki a 7-helyzetben. Ez a reakció különösen előnyös akkor, amikor a cefalosporin C adipoil oldalláncának eltávolításával 7-aminocefalosporánsavat (7—ACA-t) állítunk elő. Egyfajta ismert eljárás az amidocsoport hasításával történő szabad aminocsoport képzésre a Landler [J. Chem. Soc. 83, 320 (1903)] által leírt módszer. A Landler-módszer szerint az amidot halogénezőszerrel kezelik, így az amidocsoportot iminohalogeniddé alakítva, majd az iminohalogenidet alkohollal kezelve iminoétert képeznek, melyet azután a szabad aminná hidrolizálnak. Ennek az eljárásnak a cefalosporin C-nek 7— ACA-vá alakítására történő alkalmazását a 770 125 számú kanadai és az 1 041 985 számú brit szabadalmi leírás ismerteti. Hogy ezt a reakciósorrendet sikeresen alkalmazzuk cefalosporinokra, először a molekulán levő karboxilcsoportokat meg kell védeni. Különösen fontos a cefalosporin mag 4-helyzetében levő karboxilcsoport megvédése. Az eddigiek során ezeket a karboxilcsoportokat általában észtereikké átalakítva védték. A szililészterek kivételével ezek az észterek általában a reakciókörülmények során stabilak, és az észterterméket to-161637