161614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(hidroxiamino)-5- (terc.szulfamil)-benzoesav-piperazidok előállítására

161614 salétromsav, perklórsav; alifás karbonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, vagy piroszőlősav, aliciklusos karbonsavak aromás karbonsavak, így a fenilecetsav, benzoesav, p-amino- 5 -benzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, p-amino- szalicilsav vagy embonsav: szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav; aminosavak, így a 10 metionin, triptofán, lizin vagy arginin. r Az új vegyületeknek ilyen vagy más sói, például pikrátjai a kapott bázisok tisztítására is szolgálhatnak olymódon, hogy a bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. A szabad formában levő 16 bázisok és sóik alakja közötti szoros kapcsolat miatt mind az előzőekben, mind a következőkben szabad bázisokon értelem- és célszerűen, adott esetben a megfelelő sókat is érteni kell. A találmány szerinti reakciókhoz előnyösen olyan ki- ÍO indulóanyagokat használunk, amelyek az előzőekben már említett előnyös vegyületeket szolgáltatják. A kiindulóanyagok ismertek, vagy abban az esetben ha újak, önmagában ismert módszerek szerint előállíthatók. Az új vegyületek gyógyászati anyagokként, például olyan 26 gyógyszerészeti készítmények alakjában kerülhetnek alkalmazásra, amelyek ezeket a vegyületeket vagy sóikat valamely, például topikális, enterális, így orális vagy rektális, vagy parenterális, így intramuszkuláris vagy intravénás felhasználásra alkalmas, gyógy szeré szetileg elfogadható szerves vagy 30 szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. Ezek képzésére olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilakoholok, 3S gumi, propilénglikolok, vazelinek vagy más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények például, mint tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, kenőcsök, krémek vagy folyékony alakban, mint oldatok (például elixir vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók szerepelhetnek. Adott esetben 40 ezek a készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, oldásközvetitőket, vagy az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat és pufferanyagokat tartalmazhatnak. fi gyógyszerészeti készítményeket a szokásos módszerek 46 szerint állíthatjuk elő. A beadandó mennyiség függ a csillapítandó fájdalomtól és a betegek állapotától. Intramuszkuláris vagy intravénás beadásnál (cseppinfuziót is beleértve) rendes körülmények között felnőtteknél az egyes adagok 50 és 500 mg, különösen 50 100 és 300 mg között mozognak, mimellett 24 óra leforgása alatt felhasznált mennyiség 1 g (intramuszkuláris, intravénás vagy cseppinfuziós úton) is lehet. Orális beadásnál az egyes adag előnyösen 150-400 mg, különösen pedig 200-300 mg, adagolási egységenként, mi- 66 mellett a napi adag 5 adagolási egységet tehát például 1-1^5 got is kitehet. Rektális beadásnál az egyes adag előnyösen 400 mg és 1 g, különösen pedig 500 mg és 1 g között változik. Az új vegyületek a legkülönbözőbb fajta fájdalomálla- 60 pótok, különösen poszt-traumatikus és psotz-operatív fájdalmak enyhítésére, gyulladások vagy tumorok folyamán fellépő, valamint „idegfájdalmak" (neuritidák, lumbágó stb.) csökkentésére alkalmasak. A gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti 66 vegyületeken kívül még további hatóanyagokat tartalmazhatnak. További hatóanyagokként például különösen egyéb analgetikus hatású anyagok és/vagy gyulladásgátló szerek és/vagy az analgetikus szerekben alkalmazott kiegészítő hatóanyagok, mint például koffein vagy vitaminok, mint aneurin 70 vagy aszkorbinsav, jönnek tekintetbe. További analgetikus és/vagy gyulladásgátló hatású anyagok példáiként a következőket említjük: paracetamol, fenacetin, pirazolon-származékok, mint aminopirin, antipirin, propifenazon, fenilbutazon vagy metapiron, szalicilsav-származékok, mint acetil- 76 szalicilsav vagy szalicilamid, gyuÚadásgátló hatású szteroidok, mint glukokortikoidok, például hidrokortizon, kortizon, prednizon, prednizolön, dexametazon, parametazon vagy flumetazon, vagy ezek 21 észterei, így például a flumetazon -pivalát, «agy alkaloidok és ezek sóit, mint kinin, kodein, morfin, dihidrokodein, papaverin vagy ergotamin. Egyéb hatóanyagokként továbbá narkotikus hatású anyagok jönnek tekintetbe, mint barbitursav-származékok, például dietilbarbitursav, diallilbarbitursav, izobutilallilbarbitursav vagy feniletilbarbitursav, vagy glutársavamidok, igy a glutetimid. A hipnotikumok előnyösen alvást nem okozó mennyiségben vannak a készítményben. A találmány kiterjed egy olyan fájdalomcsillapító eljárásra is, amelyet az jellemez, hogy az említett gyógyszerészeti készítményeket melegvérű élőlényeknek beadjuk. A találmányt a következő példákban közelebbről leírjuk anélkül azonban, hogy ezzel a találmány oltalmi körét bármilyen módon is korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. /. példa 118 g 2-nitro-5(dimetilszulfamil) benzoesav-N'-metilpiperazid 3,8 ml abszolút etanollal készített oldatát 5 g palládiumszén (10%-os) katalizátor jelenlétében szokásos körülmények között két egyenértéksúlynyi hidrogén (elhasználódásig hidrogénezzük. A katalizátort és a kivált terméket szűrés utján eltávolítjuk, a kristályokat 200 ml dimetilformamidban 70°-ra történő melegítés közben ol'djuk és az oldatot diatómaföldön keresztül szürjük.A szűrlethez ezután petrolétert adunk, jégfűrdőn lehí tjük és a kivált fehér kristályokat szűréssel elválasztjuk. Ily ni ódon az (1) képletű 5-(dimetilszulfamil)-2- (hidroxiamino)benzoesav-N'-metilpiperazidot kapjuk szintelen kristályok alakjában. O.p.: 174° Hozam: 58-65 g (50-55%) 2. példa 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat például a következő összetételben állíthatunk elő: Összetétel tablettánként: 5-(dimetilszulfamil)-2-(hidroxiamino)-benzoesav-N'-metil-ptperazid-hidro- -klorid 250,0 mg mannit 60,0 mg buzakeményítő 91,0 mg zselatin 4,0 mg talkum 13,0 mg !magnéziumsztearát 2.0 mg j*20j)mg ElőáUítás: Az 5-(dimetilszulfamil)- 2-(hidroxiamino)-benzoesav-N'metilpiperazid hidrokloridot mannittal és a búzakeményítő egy részével összekeverjük és a keveréket egy szitán átengedjük A zselatin 5-szöros mennyiségű vízzel vízfürdőn feloldjuk és a porkeveréket az oldattal összedagasztjuk, amíg egy képlékeny massza nem keletkezik. A masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, megszárítjuk és a száraz szemcséket szitán mégegyszer átengedjük. Ezután a maradék búza-keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot hozzákeverjük. A kapott keveréket 420 mg-os tablettákká préseljük. 3. példa Intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós oldatot tartalmazó ampullákat például a következő összeételben állítunk elő: Összetétel ampulkánként: 5-<dimetilsziiliamil)-2-(hidroxiamino)- benzoesav-N'-metilpiperazid-hidroklorid 100,0 mg nátriumklorid 5,6 mg desztillált víz 2,0 ml 2