161609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-karbonil- csoportot tartalmazó penicillin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Feltala ú-ki SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja 1970. VII. 3. (Cl-1006) Közzététel napja 1972. V. 28. Megjelent. 1974. VII. 15. 161609 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 dr. Huhn Magda oki. vegyész 40%, dr. Tóth Géza vegyészmérnök 20%, dr. Somfai Éva vegyészmérnök 10%, Resovszki Gábor vegyészmérnök 20%, dr. Horváth Gábor fizikus 10%, Budapest. Tulajdonos — C'hinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára, Rt., Budapest Eljárás halogén-karbonil-csoportot tartalmazó penicillin-származékok előállítására 1 Alélszintetikus penicillinek jelentősége az utóbbi évtizedekben egyre növekszik, tekintettel arra, hogy a mikroorganizmusok rezisztenciájának kifejlődésével' újabb és újabb származékuk előállítására van szükség. I. vegyület típusok egyik újabb csoportja az, amelyben a h AI'S t acilező csoport szabad, vagy tovább-helyettesített karhovil-csoportüt tartalmaz. (••'.zen csoportba tartozók közül különösen jelentősek az t«-karbo\i-arii-metil-penicillinek, valamint ezek származékai. Előállításuk ismert a 3.282.926 sz. valamint 3.492.291 sz. USA szabadalmi leírások alapján. Iizek szerint az 1,3-dikarbonsav-származékok mono-észtereinek savkloridjával végzik az amino-csoportok acilezését és a már acilezett származékokról hidrolízissel vagy hidrogenolitikus utón •távolítják el a védőcsoportot. Nem ismeretesek azonban a 6-aminopenicíliánsavnak ezen dikarbonsavak dihalogén-származékaival szerves oldószerben így gyengebázis jelenlétében való szelektív acilezése, mikor is közvetlenül a megfelelő klór-karbonil-vegyület képződik. Az ilyen típusú vegyületek előállíthatóságát kívántuk kiterjeszteni olyan új, reakcióképes penicillin-származék előállításával, mely jó kitermeléssel, tisztán állítható elő, és rcakciókészsége folytán az új vegyületkombinációk széles skálájának előállítását teszi lehetővé. Jelen találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új penicillin-származékok előállítására oly módon, hogy (II) általános képletű savhalogenideket 6-aminopenicillánsavval vagy annak sójával vagy észterével reagáltatunk vízmentes közegben, gyenge bázis jelenlétében, vagy (III) általános képletű savhalogenideket (IV) általános képletű 6-aminopenicillánsav-származékkal vagy e vegyületek sójával vagy észteréve! reagáltatunk vízmentes közegben, gyenge bázis jelenlétében. mely képletekben jelentése végy érték vonal vagy Cü Cll I R1 csoport, ahol • Y hidrogénatomot vag\ Sí (Cll,), csoportot jelent ResR' 10 jelentése kívánt esetben halogénatommal, nitro- vagy rovidszénlancu alkil- vagy alkoxi-csoporttal szubsztituáít fenil-csoport. R5 jelentése 6 ammopenicillánsav-csoport vagy annak 15 észtere vagy sója és X jelentése halogénatom. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy vízmentes közegben, gyenge bázis jelenlétében a (II) és (III) általános 20 képletű dikarbonsavhalogenidek szelektive acilezik a 6-aminopenicillánsav amino-csoportjá» miközben a másik haiogénkarbonil-csoport változatlanul megmarad. Felismertük továbbá, hogy az ily módon -.leállított vegyületek megfelelő kíméletes körülmények között, bomlás nélkül, könnyen 25 vihetők további reakcióba. Rendkívüli reakcióképességük folytán a termékek nehezen izolálhatok, megfelelően megválasztott oldatban kerülnek tisztításra és felhasználásra. A 6- aminopenicillánsavat illetve a (IV) általános képletű reakciókomponenst melyben R jelentése a fenti bázikus 30 vegyülettel képezett sója formájában alkalmazhatjuk. így előnyösen alkalmazhatjuk a nátrium-, és kálium-sókat. Eló'nyösebb, ha szerves bázissal képezett sókat alkalmazunk, előnyösen trimetilaminnal, tietil-aminnal, N-alkil-piperidinnel, morfolinn.al képezett sókat, melyek a reakcióközegben 35 jobban oldódnak. 161609
