161608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsav-származékok előállítására
3 161608 4 pivalinsawal vagy triklórecetsavval képezett vegyes anhidrid segítségével, vagy pedig magával a szabad savval kondenzálószer, mint valamely karbodiimid, pl. diciklohexil-karbodiimid jelenlétében folytatható le. A c) eljárásmód esetében lehasítható védó'csoportként különösen az olyan csoportok jönnek tekintetbe, amelyek savas, semleges vagy gyengén bázisos körülmények között lehasíthatok; különösen a savas hidrolízis vagy alkoholízis útján lehasítható észtercsoportok, mint a p-metoxibenziloxi-, p-nitrobenziloxi-, adott esetben helyettesített benzhidriloxi-, terc. butil-, terc.amil-, xilil- vagy sztannilésztercsoportok alkalmasak erre a célre, vö. pl. 1 073 130. sz. brit és 67 17 107 sz. holland szabadalmi leírás ill. közzétételi irat. Az R helyén acetoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté való átalakítása ill. ezek valamely az ecetsavtól különböző' savval történő észterezése, vagy pedig karbamoilszármazékká vagy az R helyén kvaterner aminocsoportot tartalmazó származékká való átalakítása ugyancsak önmagukban ismert módszerekkél folytatható le. Az R helyén adott esetben álló észterezett és az észteroxigénatomok helyén esetleg ként tartalmazó hidroxilcsoportok példáiként rövidszénláncú és esetleg pl. halogénatomokkal, különösen klórral helyettesített alkanoiloxi-esoportok, mint formiloxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, pivaloiloxi- vagy klóracetoxi-csoportok, továbbá adott esetben pl. rövidszénláncú alkil-. alkoxi- vagy alkilmerkapto- csoportokkal, halógénnel vagy nitrocsoporttal helyettesített inunu- vagy biciklusos arilkarboniloxi-, ariltiokarboniloxi-, arilkarbonilmerkapto- vagy ariltiokarbonilmerkapto-csoportok, különösen a benzoilmerkapto-csoport említhetők. Az R helyén adott esetben álló csoportok további példái: a) valamely O -CO NU R, általános képletű karK> moiloxi-esopnrt. ahol R valamelv alifás, aromás, »ralilas vagy heterociklusos gyököt, különösen helyettesítetlen vagy helyettesített, előnyösen egy vagy több rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú rövidláncú alkilgyököt, pl. metil-, etil- és elsősorban béta- klórelil-gyököt képvisel, vagy b) valamely S^S CS N^ R, általános képletű tiokarbamoilmerkapto-csoport, ahol R2 jelentése megegyezik lenti meghatározása szerintivel, K3 pedig hidrogénatomot vagy egy R2 -vel egyező helyettesítőt képvisel, vagy c) valamely kvaterner aminocsoport, amelyben a kvaterner nitrogénatom pl. egy aromás gyűrű tagja, tehát pl. egy kinoliri-, izokinolin- vagy pirimidin-gyűrű, különösen egy helyettesítetlen vagy helyettesített piridingyűrű, pl. a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek ahol R4 hidrogénatomot vagy pedig egy vagy több rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncü alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy karboxilcsoportot vagy pedig egy vagy több halogénatomot képvisel megfelelő piridingyűrű nitrogénatomja lehet. Az (I) általános képletű vegyületek sóiként fémsók, elsősorban gyógyaszatilag alkalmazható alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, mint nátrium-, kálium-, ammónium- vagy kalciumsók, továbbá szerves bázisokkal, mint tritelilaminnal, N-etilpiperidinnel, dibenziletiléndiaminnal vagy prokainnal képezett sók lehetnek. Ha R helyén bázisos csoport áll, akkor a vegyület belső sókat is képezhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek előnyös baktériumellenes hatással rendelkeznek. Hatásosak mind gram-pozitív, mind pedig elsősorban gramnegatív baktériumokkal, pl. peniciUin-rezisztens Staphylococcus aureus törzsekkel, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae és Salmonella typhosa baktériumokkal szemben, amint ez állal .kísérletekben, pl. egéren kimutatható volt. Egéren, szubkután beadás esetén, a bakteriális fertőzés fajtájától függően 1-100 meg/kg adagok mutatkoztak kemoterápiásán hatásosaknak. E vegyületek tehát jól alkalmazhatók a mikroorganizmusok által kiváltott fertőzések gyógykezelésére, továbbá takarmányadalékként, valamint élelmiszerek tartósítására és fertőtlenítőszerekként is. 6 A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő cefalosporinszármazékok vagy már ismert vegyületek, vagy pedig önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyén hidrogénatomot, R helyén pedig 10 valamely az acetoxicsoporttól különböző észtercsoportot tartalmaznak, előnyösen az 507 983 sz. svájci szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő. A találmány kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelyek esetében kiindulóanyagként valamely, a fent leírt 16 eljárás bármely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületet alkalmazunk és csak a végtermékig még hátralevő eljárási lépéseket folytatjuk le, vagy pedig az eljárást annak valamely lépésében megszakítjuk, vagy valamely kiindulóanyagot az annak előállítása során kapott reakcióelegyből 20 való elkülönítés nélkül alkalmazunk, vagy a reakcióban résztvevő anyagokat vagy azok valamelyikét só alakjában használjuk fel. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyászati célokra pl. a szokásos gyógyszerkészítmények 25 alakjában alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények a hatóanyagként szereplő új vegyületet valamely enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyaggal kombinálva tartalmazzák. Az ilyen készítmények előállítására oly vivó'anyagok 30 jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagként szereplő új vegyülettel nem reagálnak, mint pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol. magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol. polialkilénglikolok. vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógy sze-35 részeti vivó'anyagok. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé, kenőcs, kapszula vagy folyékony készítmény, mint oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában állíthatók elő. F készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy önmagukban ismert segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, ned-40 vesítő- vagy emulgeálószereket, oldásközvetító'szereket, az ozmózisnyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatók az ilyen gyógyszerkészítményekhez más, gyógyászati szempontból értékes anyagok is. Az említett gyógyszerkészítményeket önmagukban 45 ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban megadott hőmérsékletek Celsius-fokokban értendők. A példákban említett, szilikagél-lapokon végzett vékonyréteg-50 kromatográfiai vizsgálatok során az alábbi rendszereket alkalmaztuk; ..52" rendszer = n-butanol jégecet víz (75:7,5:21) .,101 A" rendszer = n-butanol piridin jégecet víz (42:24:4:30). 55 /. pék/a 3,93 g 7-brómaeetil-amino-cefalosporánsavat 680 ml ab-60 szolút etanol és 20 ml víz 30G hőmérsékletű elegyében oldunk. Az oldatot továbbra is ezen a hőmérsékleten tartjuk és keverés közben hozzáadjuk 13 g nátriumazid 50 ml vízzel készített és 30*-ra melegített oldatát. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lassan lehűlni és a reakció 66 teljessététele céljából 15 óra hosszat sötétben állni hagyjuk. Az oldószert vízsugár-vákuumban -60* hőmérsékletű hűtő alkalmazásával ledesztilláljuk. A még nedves maradékot 50 ml víz és 200 ml etilacetát elegyével felvesszük, kirázzuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 200 ml etilacetáttal 70 felülrétegezzük és tömény sósav azonnnal történő hozzáadása útján 1,5 pll-értékre állítjuk. Ezt a műveletet jó szellőzés ill. elszívás mellett kell végezni, mert bőségesen fejlődik nitrogénhidrogénsav. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 100-100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves 75 fázisokat egyesítjük, telített nátriumkloridoldattal kétszer 2
