161596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoetanolszármazékok előállítására
7 161596 8 Az am.noketon előállítását (a bioxalát olvadáspontja 151 C°) és karbinollá történő redukcióját a 17. példával analóg módon végezzük. Az egyik diasztereomer vegyület etilacetátból hidrokloridként kikristályosodik (op. 178 C°, acetonitrilből), és Raney-nikkellel a benzilcsoportot lehasítva az l-(4-hidroxi-2-metilfenil)-l- hidroxi-2-[(3-p-hidroxi-m-klórfenil-3-hidroxi)-propil|-aminoetán-hidroklorid diasztereomer vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 163 C° (etanol és acetonitril elegyből). Az etilacetát anyalúgból a másik benzilezett diasztereomer vegyületet elkülönítjük (op. 132 C°, acetonitrilből), és Raney-nikkellel a benzilcsoportot lehasítva a másik izomer végterméket benzoátként kapjuk. Olvadáspontja 85 C° (izopropanolból). 20. példa 1-(4-Hidroxi-3-butoxifenil)-1-hidroxi-2-|(3-m,p-dietoxifenil-3 -hidroxi)-propil|-aminoetán 16 g 3-butoxi-4-benziloxi-w-brómacetofenont (op. 71 C°) acetonitrilben 15 g nátriumkarbonát jelenlétében 15,5 g N-benzil-N-(3-m,p-dietoxifenil-3-hidroxi)- propilamin-hidrokloriddal (op. 119 C°) visszafolyatással forralunk, és a képződött aminoketont bioxalátként elkülönítjük (op. 139 C°). Az aminoketont nátriumbórhidriddel redukáljuk, és palládiumszénnel a benzilcsoportot lehasítjuk. A kapott l-(4-hidroxi-3-butoxifenil) -1 -hidroxi- 2-|(3-m,p-die toxifenil-3-hidroxi)-propil|-aminoetán bázis olvadáspontja 108 C° A benzoát olvadáspontja 128 C (acetonitrilbó'l) A hidroklorid olvadáspontja 125 C° és a szulfát olvadáspontja 172 C. 10 15 20 25 30 24. példa Kúpok összetétel: Egy kúp tartalma: találmány szerinti hatóanyag 5,0 sr. porított tejcukor 45,0 sr. kakaóvaj 1 650,0 sr. A tejcukrot a hatóanyaggal gondosan összekeverjük, és ezt a keveréket megolvasztott kakaóvajhoz adjuk. 1700 mg-os kúpokat készítünk. 25. példa Inhalációs aerosol összetétel: találmány szerinti hatóanyag 0,2 sr. szójalecitin 0,05 sr. hajtógáz keverék (Frigén 10, 12 és 114) 100,00 sr-re való kiegészítésül. A készítményt adagolószeleppel ellátott aeroszol tartályba töltjük. Az egyszeri löketet úgy állítjuk be, hogy 0,05-2,0 mg hatóanyagot tartalmazó adagot adjon. A megadott tartományon belüli nagyobb adagok előállítására nagyobb hatóanyag tartalmú készítményeket (5%-ig) állítunk elő. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületekhez szerkezetileg legközelebb álló ismert vegyület az u>-(0-hidroxi -a-metilfenetilamino)-3-etoxipropiofenon („Ildamen", Merck-Index). Az új vegyületek erősebb és tartósabb hatásúak az ismert vegyületnél. 21. példa 1 -(4-Hidroxi-3-butoxifenil)-1-hidroxi-2-|(3-m,p-dibutoxifenil -3-hidroxi) -propil)-aminoetán N-Benzil -N-(3m,p-dibutoxifenil-3-hidroxi)-propilaminhidrokloridból kiindulva (op. 115 C°, acetonitrilből), az aminoketont dioxalátkcnt kapjuk (op. 142 C°), nátriumbórhidriddel karbinollá redukáljuk, és a benzilcsoportnak Raney -nikkellel való lehasításával az l-(4-hidroxi-3-butoxifenil)-lhidroxi-2-|(3-m,p-dibutoxifenil-3-hidroxi) -propil|-aminootánt kapjuk. A benzoát olvadáspontja 101 C° (acetonitrilből). A következő példák a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítménnyé való feldolgozását szemléltetik. 22. példa Tabletták összetétel: találmány szerinti hatóanyag sztearinsav szőlőcukor 0,005 g 0,006 g 0-589 g 0,600 g Az alkotórészekből ismert módon a megadott összetételű tablettákat állítjuk elő. 23. példa 35 40 46 50 55 60 Injekciós oldatok összetétel: Egy ampulla tartalma: találmány szerinti hatóanyag 0,5 mg nátriumpiroszulfit 0,1 mg 70 etiléndiamintetraecetsav dinátriumsója 0,5 mg nátriumklorid 8,0 mg 3 pH érték beállításához szükséges 0,1 mólos sósav desztillált vízzel kiegészítve 1,0 ml-re 75 SZAB A DALMI IC ÉN Y PONTOK .1. Eljárás az (I) általános képletű új aminoetanolszármazékok, diasztereomer antipódjaik, tiszta optikailag aktív izomerjeik és savaddiciós sóik előállítására - ebben a képletben R, hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, R2 hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot, R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, Rs hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot és A adott esetben halogénatommal, kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy olyan kondenzált kétgyűrűs csoportot jelent, amelyben az a gyűrű, amely nem kapcsolódik közvetlenül az alifás lánchoz, izociklusos vagy aromás -azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületről - ebben a képletben R,, R3, R 3 , R 4 , R s és A a fenti jelentésűek és R„, és R, hidrogenolitikusan lehasítható csoportot jelent, de Re és R, közül az egyik hidrogénatomot is jelenthet lehasítjuk az eltávolítandó csoportokat, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet redukálunk ebben a képletben R,, R,, R3, R 4 , R 5 , és A a fenti jelentésűek -, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R,,R,,R,,RsésAa fenti jelentésűek, és R4 hidrogénatomot jelent, egy (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,, R2, R 3 , R s és A a fenti jelentésű, és B oxigénatomot vagy egy hidrogénatomot és egy hidroxilcsoportot jelent - redukálunk, és Az a)-c) eljárásváltozatok így kapott termékét adott esetben szétválasztjuk diasztereomer antipódjaira vagy optikailag aktív izomerjeire, és/vagy adott esetben savval reagáltatva átalakítjuk savaddiciós sójává. (Elsőbbsége: 1971. február 18.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R,, R2, R,, R 4 , R $ és A a fenti jelentésűek 4
