161595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható glikozidok acetilszármazékinak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. III. 4. (BO-1279) Elsőbbsége Német Szövetségi Köztársaság: 1970. III. 5. (P 20 10 422.7), 1970. XII. 23. (P20 63 305.0) Közzététel napja 1972. ííí. 28. Megjelent: 1974. VII.3. 161595 Namzatkózi osztályára*: C 07 c 173/02 C 07 c 173/04 Feltalálóik) dr. Lösel Walter vegyész, Ingelheim, dr. Merz Herbert vegyész, Ingelheim, Német Szövetségi Köztársaság. Tulajdonos: C.H. Boehringer Sohn cég, Ingelheim am Rhein, Nemet Szövetségi Köztársaság. Eljárás szívre ható glikozidok acetilszármazékainak előállítására 1 A piranozidcsoporton több alkoholos csoportot tartalmazó szívre ható glikozidoknál eddig az acetilcsoportoknak meghatározott helyzetben való közvetlen bevitele nem volt lehetséges. A szokásos acetilezési eljárásoknál ilyen esetekben különböző izomer és poüszubsztituált acetilszármazékok ;, keverékei keletkeztek, amelyekből a különösen értékes tiszta vegyületeket csak rendkívül nehezen lehetett elkülöníteni. A (proszcillaridin acilezésére ilyen gazdaságtalan módszert ir le például a DAS 1543 134 számú Német Szövetségi Köztársasági-szabadalmi bejelentés Közzétett leírása. A nemkívánatos írj melléktermékek izomérizálásával ugyaji akitermelések növelhetó'k - a DOS 1900 898 számú Német Szövetségi Köztársaság-i szabadalmi bejelentés közzétett leírása szerint -, azonban az eljárás a magas ráfordítás miatt csak korlátozottan használható. 15 A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a szívre ható glikozidok piranozidcsoportjának meghatározott helyére egy acetilcsoport bevitelét, különösen a proszcillaridinnél, és a digitoxin és digoxin digitálisz-glikozidoknál. Az eljárást az jellemzi, hogy a glikozidot orto-ecetsav- trialkilészterrel ?o reagáltatjuk, és a kapott ciklikus orto-ecetsavszármazékot -amelyet kívánt esetben elkülöníthetünk és/vagy az esetleges további szabad alkoholos csoportokat acetilezhe,tjük - végű! részlegesen elszappanosítjuk. Ezzel a módszerrel a djgitáliszglikozidokból gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel izomer 25 mentesen állíthatjuk elő az a-acetikzármazékokat. A proszcilloridint 2'- acetil-proszcillaridinné, vagy kívánt esetben az előzőleg előállított ciklikus 2,3 orto-karbonsavészter szabad 4'-helyzetű alkoholos csoportjának reakcióképes acetilszármazékkal való utólagos acetilezésével 2',4'-diacetil-prosz- jo ciliaridinné alakírjuk át. A kiindulási glikozidnak orto-ecetsav-trialkilészterrel való reakcióját savas katalizátorok jelenlétében végezzük a reakciókeverékhez kívánt eseben iners oldószert, például tetrahidrofuránt. dioxánt, kloroformot vagy metilenkloridot adha- J6 _ " tunk Savas katalizátorként szervetlen vagy erős szerves savak, például hidrogénhalogenidok, kénsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy triklórecetsav, Lewis-savak, mint káliumhidrogénszulfát, cinkklorid, bórtrifluorideterát vagy rézszulfát, es savas ioncserélők, mint az Amberüte 1K120 vagy Üovex 5c használhatók. A reakciót 0 C° és a reakciókeverék forráspontja között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az átmenetileg keletkező ciklikus orto-ecetsavésztert kívánt esetben elkülöníthetjük. Ebből részleges hidrolízissel, adott esetben iners szerves oldószerben való ujabb oldással, például etilacetátban, vizes sav jelenlétében a 2'-helyzetben acetilezett proszcillaridineket, illetve a digitálisz-glikozidokaacetilszármazékait kapjuk. Különösen kedvezőnek bizonyult, ha a reakciókeverékhez az átészterezés után vizes savat adunk, és közvetlenül ezután részlegesen hidrolizálunk. Vizes savként 4 vagy ennél kisebb pH értékű tetszőleges vizes oldatot használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes gyógyszerek, amelyek különösen szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. A kiindulási glikozidokhoz képest például sokkal jobb felszívódással tűnnek ki. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 2'-Acetil-proszcillaridir> A 2 g proszcillaridin A-t 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1 F ml orto-ecetsav-trietilészterrel és 50 mgp-toluolszulfonsawal 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keVerünk. A reakció befejezése után az oldatot trietilaminnal semlegesítjük. Ezután oldószert vákuumban 50 C° fürdó'homérsékleten ledesz-161595