161591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndioxi-benziloxi- és fenoxi-éterek és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
3 161591 4 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük, ahol Y jelentése (a), (b), (c) vagy (d) csoport, nO és 3 közötti szám, x 1 vagy 2 és R 1-5 szénatomszámu egyenes láncú alkilcsoportot jelent A terpenoid oldalláncot az (A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal, a Marc Julia szintézissel (Bull, Soc. Chem. France 1072 11960) állítjuk elő. Az oxidációt krómsavoldattal végezzük acetonban a (B) reakcióvázlat szerint (J. Chem. Soc. 2548 /1953/). A megfelelő vinil analógokat Grignard reakcióval állítjuk elő, vinilmagnéziumbromiddal vagy -kloriddal tetrahidrofuránban. A reakciót a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A vinil analógokat ecetsavban oldott hidrogénbromiddal kezelve bromiddá alakítjuk át. A vinil analóg egy aliquot részét egy szerves oldószerben, mint hexánban, benzolban, dietiléterben vagy diklórmetanban oldva, jégfűrdőn 5 C° alatti hőmérsékleten tartva keverjük, miközben két mól egyenérték hidrogénbromid ecetsavval készített 30%-os oldatát csepegtetjük hozzá. A HBr adagolás befejezése után a reakcióelegyet fölöslegben vett 5%-os jéghideg nátriumkarbonát oldatba öntjük, azután dietiléterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, azután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bromidot majdnem kvantitatív hozammal kapjuk. Az előbbi reakciót a (D) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (1) általános képletű vegyületeket egy (II) és egy (III) általános képletű vegyület reakciója útján állítjuk elő, ahol A és B közül az egyik -OH csoport vagy annak fém-származéka, a másik halogén, szulfát, alkil- vagy arilszulfonát, n, x, R és Y jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, hogy ha A halogén, szulfát vagy szulfonát, akkor n 1, 2, vagy 3, és ha epoxi vegyületet kívánunk előállítani, az így kapott terméket epoxidáljuk. A bromidot csekély fölöslegben vett szezamollal és káliumhidroxiddal 3-5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 95%-os etanol és dimetoxietán 1 : 1 arányú elegyében, amikor is szezamoül étert kapunk. A reakciót az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük. A bromidot dimetoxietánban kálium-terc. butoxid és piperonil alkohol csekély fölöslegével 3-5 órán át forralva piperoniletert kapunk a mellékelt (F) reakcióvázlaton bemutatott reakció útján. A fenti reakciókat a terpenoid oldallánc előállításától a szezamoül- és piperonil -éterek előállításáig szemléltető képletekben R 1-5 szénatomszámú egyenesláncú alkilcsoportot jelent A szezamoül- és pipenorilétereket kromatográfiás úton, florizillel tisztítjuk. A termék tisztaságát gáz-folyadék kromatográfiával és magmágneses rezonancia vizsgálat, ultraibolya, infravörös és tömegspektroszkópia kombinációjával határoztuk meg, és 99%-nál nagyobbnak találtuk. Hasonló módon állítottunk elő egy olyan vegyületcsoportot, amelyben a szénlánc egy szénatommal hosszabb, azzal a különbséggel, hogy a bromidot a Marc Juha szintézis továbbfolytatásával állítottuk elő, amint azt (G) reakcióvázlaton szemléltetjük. A bromidokból előállított szezamoül- illetve piperonilétereket a (VII) és (VIII) általános képlettel jellemezzük, ahol R 1-5 szénatomszámú egyenes láncú alkücsoportot jelent A találmány szerinti vegyületeket más módon Wittig reakció útján állíthatjuk elő. így pl. az (I) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű alkilidénfoszforén és egy (IV) általános képletű keton reakciójával állítjuk elő, ahol n, x, R, Y jelentése a fenti és R, R2 és R 3 rövidszénláncú alkilcsoportot, helyettesítetlen vagy helyettesített árucsoportot, így helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-, naftil-, antril-, fenantril- vagy azulilcsoportot jelent, amelyek adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénnel, elektrondonor csoportokkal, így rövidszénláncú alkoxi-, amino-, nitro- vagy mono- vagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilamino-csoporttal vannak helyettesítve. Az R, R, és R, szubsztituens a fent megadottakon kivül lehet rövidszénláncú dialkilamino-csoport is. Az alkuidénfoszforán és a keton kondenzációs reakcióját a Wittig reakció szokásos körülményei között hajtjuk végre. A reakciót kismennyiségű savas katalizátor, így ecetsav vagy benzoesav jelenlétében végezzük, és oldószerként közömbös szerves oldószert, mint benzolt, toluolt, dimetilformamidot, 5 1,2-dimetoxietánt vagy dioxánt használunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten és légköri nyomáson, adott esetben azonban 15 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A szezamoül- és piperonilétereket olymódon epoxidáljuk, 10 hogy szerves oldószerrel, mint hexánnal, benzollal, metilénkloriddal vagy kloroformmal, előnyösen halogénezett szénhidrogénekkel készített oldatukhoz 0 és 30 C közötti hőmérsékleten, keverés közben epoxidálószer, mint perecetsav, perbenzoesav, vagy m-klórperbenzoesav csekély moláris 16 fölöslegét adagoljuk. Az epoxidálás néhány perc és 3-4 óra közötti idő alatt szelektíven megy végbe a láncvégi kettős kötésen. A reakcióelegyet 5%-os nátriumkarbonát oldattal, majd vízzel, az utóbbival a semlegesség eléréséig mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban 20 eltávoütjuk. Néhány esetben keveréket kapunk, a kívánt epoxidot azonban elkülönítjük és a szokásos módon, így frakcionált desztillációval vagy megfelelő adszorbensen, mint florizilen történő kromatográfia útján tisztítjuk. Az epoxidálást más szokásos módszerekkel is elvégezhet-25 jük. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy a szezamolil-Uletve piperoniletert N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten, víz jelenlétében, amikoris a megfelelő halohidrin származék keletkezik a láncvégi kettős kötésen szelektíven végbemenő átalakulás 30 során. A halohidrint ezután alkáüalkoholáttal, mint nátriummetoxiddal történő kezelés útján alakítjuk át a kívánt epoxiddá. A terméket ismert módszerekkel, így frakcionált desztillációval, vagy megfelelő adszorbenssel, mint florizillel végzett kromatográfia útján választjuk el, illetve tisztítjuk. 35 A termék tisztaságát gáz-folyadék kromatográfiával és magmágneses rezonancia vizsgálat, ultraibolya, infravörös és tömegspektroszkópia kombinációjával vizsgáltuk és 99%-nál nagyobbnak találtuk. Az (e) általános képletű szeszkviterpenoid oldalláncot, 40 ahol R 1-5 szénatomszámú egyenesláncú alkilcsoportot jelent, a bromidból állítjuk elő acetecetészter szintézissel, amint azt a (H) reakcióvázlaton szemléltetjük. A (IX) általános képletű bromidot (X), (XI) vagy (XII) képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (XIII) általános képletű 45 ketoésztereket kapjuk, amelyeket 5%-os nátriumhidroxid oldattal 1-2 órán át forralva a (XIV) általános képletű dekarboxilezett ketonokat kapjuk. Ezeket a ketonokat vinilmagnéziumbromiddal vagy -kloriddal tetrahidrofuránban reagáltatva, majd hidrogénbromiddal a bromid-szintézist elvégez-50 ve a (XV) általános képletű bromidokat kapjuk. A szezamoül- illetve piperoniletert és azok epoxidjait azután a fentiekben a terpenoid vegyületekkel kapcsolatban leírt módszerrel állítjuk elő. A fentiekben leírt eljárással előállított néhány szezamolil-55 és piperoniletert és epoxidjaikat az I. táblázatban mutatjuk be. Néhány vegyület morfogenetikus hatását a Tenebrio genitalia vizsgálattal (Life Sciences 4^_ 2323-31, 1965) értékeltük ki, amelynek eredményeit a II. táblázatban foglaltuk 60 össze. A szezamoül származékok általában tízszer aktívabbak a piperonil származékoknál. A (3) képletű vegyület 0,01-0,1 Mg-jának Coleoptera fajok, így a Tenebrio molitor és a Tribolium confusum bábjain történő helyi alkalmazása esetén a báb és a kifejlett 66 állat közötti intermedierek fejlődtek. A (7) és (15) képletű vegyületek 0,001-0,1 Mg-jának helyi alkalmazásával ugyanezt az eredményt értük el. Az említett vegyületek kisebb mennyiségei kevésbé erős hatást fejtettek ki és így bábokra jellemző ivarszervekkel rendelkező rovarok fejlődtek ki. 70 A (3) képletű vegyület 1,0 Mg-jának és a (7) és (15) képletű vegyület 0,1 Mg-jának Hemiptera fajok, mint a Oncopeltus fasciatus és a Pyrrhocoris apterus bábjain történő helyi alkalmazása esetén a bábokból báb és a kifejlett állat közötti intermedierek keletkeztek,amelyek bábra jellemző 76 ivarszervekkel rendelkeztek és a fejletlenség egyéb jeleit
