161576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás .,4-dihidropiridin-származékok előállítására

3 161576 4 sokoldalú gyógyászati hatással rendelkező anyagok, amelyek gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben meghatározott fó'hatásai a következők: 1). Az (I) általános képletű vegyületek parenterális, orális és perlinguális adagolás esetén jelentős és hosszantartó koronáriatágító hatást fejtenek ki. A vegyületek koronáriatágító hatása nitrit-szerű. szívmunkát csökkentő hatással együtt lép fel. A vegyületek kedvező (energiacsökkentő) irányban befolyásolják a szív anyagcseréjét. 2). Az (I) általános képletű vegyületek hatására csökken a szívingereket kiváltó ill. továbbító szervek reakciója az ingerekre, ennek megfelelően az új vegyületek terápiás dózisban jelentős antifibrilláns hatást fejtenek ki. 3). Az érrendszer sima izom-tónusa az (I) általános képletű vegyületek hatására nagymértékben csökken. Az (1) általános képletű vegyületek érgörcsoldó hatása a teljes érrendszerben észlelhető, és kisebb-nagyobb mértékben az érrendszerrel kapcsolatban álló szervekben (pl. a központi idegrendszerben) is jelentkezik. 4). Az (I) általános képletű vegyületek csökkentik a normál, ill magas vérnyomású állatok vérnyomását, ennek megfelelően vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 5). Az (I) általános képletű vegyületek jelentős sima izom-görcsoldó hatással rendelkeznek; ez a hatás elsősorban a gyomor- és bélrendszer, a hugy- és ivarszervek, valamint a légzőszervek megbetegedéseinek kezelésében hasznosítható. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. / példa 2,6-Dimetil-4-(a-piridil)-l .4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-diallilészter 1Ü ml piridin- 2-aldelnd, 30 g acetecetsav-allilészter |f.p.: 52 C/0.08 llgniml, 10 ml ammónia és 250 ml metanol elegyét néhány órán át forraljuk. Az elegyhez csontszenet adunk, majd szűrjük, a szűrletet lehűniik ós ,i kivált terméket kiszűrjük 17 c fehér kristálvo- 2.6-dimetil-4-(or-piridil-> 1.4-dihidropiridin ;

"• hkarbonsj» lullilevieri kapunk if.: 172 C (mctanoi. átkristályosítás után). 2. példa 2,6-Dimetil-4-(a-piridil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dipropargilész ter 10 ml piridin- 2-aldehtd, 30 g acetecetsav-propargilcszter |f.p. 63 C"/0.2 Hgniml. 10 ml ammónia c^ 250 ml metanol elegyét néhány órán át forraljuk, majd az elegyet feldolgozzuk 13 g fehér kristályos 2,6-dtmetil-4-(a-piridil) -1.4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dipropargilésztert kapunk, o.p 172 C*. J. példa l,2,6-Trimetil-4-(0-piridil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- diailiiészter 10 ml piridin- 3-aldehid, 30 g acetecetsav-allilészter, 8 g metilamin-hidroklorid és 50 ml piridin elegyét 2-3 órán át 90-100 C-on tartjuk. A kapott oldatot vízbe öntjük, a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 18 g fehér, kristályos 1,2,6-trimetil-4-(/3-piridil)-l,4-dihidropiridin-3,5- dikarbonsav-diallilésztert kapunk, o.p.: 90 O (benzol-ligroinos átkristályosítás után) Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket: a) l,2,6-Trimetil-4-(a-piridil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-diallilészter, o.p.: 105 C (hozam: 55'/í); b) 1,2,6-trimetil-4'(a-piridil)-l,4-dihidropindin-3,5-dikarbonsav-dipropargilészter, o.p.: 132 C" (hozam: 55%). 4 példa 2,6-Dime til-4-fenil-1.4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-di-5 propargileszter 10 g benzaldehid. 28 g acetccetsav-propargilesztcr, 10 ml ammónia és 150 ml alkohol elegyét éjszakán át forraljuk, majd az elegyhez csontszenet adunk és az elegyet szűrjük. A szűrletet lehűtjük, és a kristályos terméket leszűrtük. 12 g 10 sárgásfehér, kristályos 2,6-dimetil-4-fenil-1.4-dihidropiriijin-3,5-dikarbonsav-dipropargilészterl kapunk, o.p.: 141 C* (metanolos átkristályosítás után). Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 2.6-Dimetil-4-(3'-tritluormetilfenil)-1.4-dihidropiridin-3,5-15 dikarbonsav- diallilészter, o.p.: 104 C . Hozam: 60'/. b) 2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1.4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dipropargilészter, o.p.: 136 C". Hozam: 70%. c) 2.6-Dimetil-4-(3f-nitro-6'-klor-fenil)-1.4-dthidropiridin-3.5-dikarbonsav- diallilészter, o.p.: 160 C". Ilo/ani: 70'?. 20 d) 2,6-Dimet il-4-(a-tienil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbon sav-d)allilés7ter. o.p.: 1 19 (" . Hozam: 80'?. c) 2,6- üimetil-4- (4'-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3.5-dik;r/ bonsav- ilipropareilés/ter n p 1 '7

(" . Ho/anr 70'-' 25 f) 2,6-Dimetil-4-(-3 -nitro-fenil)-1.4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav- diallilcs/.ter o.p.: 132 C . Hozam: 80v,. •i 2,6-üimetil-4-(2-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- diallilészter. o.p.: 106 C Hozam 75',?. ,'i) 2.6-Uimetil-4-(2'-nitro-fenil)-1.4-dihidropiridin-3.5-dikar-30 bonsav- dipropargilészter. o.p.: 132 C". Hozam 80'i. i) 2.6-I)imetil-4-(2'-tnnuormctil-fenil)-l,4-dihidropiridin-.>,-5-dikarbonsav- diallilészter. o.p : 111 C" . Hozam 60',-. j) 2,6-Dimet il-4-( 2-trifluormetil-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- di|>ropargilészter. o.p.: 133 (" Hozam: 35 SM. k) 2,6-l)imelil 4-(2'-meto\i-fenil)-1.4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav- diallilészter. o.p.: 88 C". Hozam: 65f;

; I) 2.6-Uimetil-4-(3'.4'-dio\imetilén-6'-bróm-fenil)-l,4- dtludro--piridin-3.5-dikarhonsav-dipropargilészter, o.p.: 145 C°. 40 Hozam: 70'?!. m) 2.6-üimetil-4-(4'-karboxi-lenil)-l,4-dthidropiridin-3,5-dikarbonsav- dipropargilészter, o.p.: 209 C . Hozam: 60',?. ni 2.6-Dimetil-4-(a-piirolil)-l.4-dihidropiridin-3.5-dikarhin sav-dipropargilészter, o.p.: 210 ('*. Hozam. 45/r. *5

•>) 2.6-Uimetil-4- (a-N-metil-pirrolil)-l.4-dihidropiridin-3,5 dikarbonsav-dipropargilészter. o.p.: 148 C" Hozam: 50',,. p) 2 , 6 - U i ni e l i i - 4 i 4 . 6 - d p in e l o \ i - 5 - p i r i m idil)-l .4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-diallilészter. o.p.: 174 C. Hozam: 70%. 50 q 2,6-l)imetil-4-(2 -trifluormetil-fenil)-1.4-dihidropiridin-3. -dikarbonsav-difurfurilészter. o.p.- 120

C". Hozam: 4^'?. .í. példa 55 1,2,6-Trimetil-4-(3'-trinuormetil-tenil)-1.4-dihidropiridin-3,5- dikarbonsav-dipropargilészter 10 g 3-triíluormetil-benzaldehid. 16 ml aceteeetsav-propargilészter. 5 g metilamin-hidroklorid és 30 ml piridin g0 elegyét 2-3 órán át forraljuk, majd az elegyet vízbe öntjük, a. kivált kristályokat kiszűrjük és vízzel mossuk. 14 g halvány-' sárga, kristályos 1,2.6-tnmetil- 4-(3'-trifluormetil-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dipropargilésztert kapunk, o.p.: 92 C" (metanolos átkristályosítás után). 05 Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket: :i> 1 .2,6-Trimetil-4-(4'-karbmctoxí teinl) -1.4 dihidropiridin-3,5- dikarbonsav-diallilészter, o.p.: 128 C*. Hozam: 60"*. b; 1,2.6-Trimetil-4-(3'-fluor-fenil)-1.4-dihidropiridin-3,5-di-70 karbonsav-diallilészter, o.p.: 68 C. Hozam: 75%. c) l,2,6-Trimetil-4-(2'-klór-fenil)-I,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav- difurfurilészter, o.p.: 103 C. Hozam: 65%. d) 1.2,6-Trimetíl-4-(3'4'5'-trimctoxl-fenil)-1.4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dipropargilésztcr, o.p.: 163 C". Hozam• 75 ^ S%,. 2