161557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-trifluormetilszulfonil-11-(4-aciloxialkil-1-piperazinil)- dibenz[b,f][ 1,4 ]oxazepinek és sóik előállítására

161557 5 6 A c) pont szerinti eljárásban ugyancsak kiindulási anyagként alkalmazott Z—A—O—CO—Rt általános képletű vegyületekhez például a Z—A—OH általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben Z és A a fenti jelentésűek — VIII általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű —, illetőleg ezek reakcióképes savszármazékaival való reagáltatásával juthatunk. A Z—A—OH általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeknek, valamint savaddíciós sóiknak előnyös farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre gyakorolt kedvező hatásukkal, valamint neuroleptikus és hányinger-csillapító hatásukkal tűnnek ki. Ezek a hatások farmakológiailag például kísérleti patkányokban apomorfin-antagonisztikus hatásban nyilvánulnak meg. [Janssen és munkatársai módszere, Arzneimittelforschung 10, 1003 (I960)]. A hatóanyagot többnyire olajban oldva parenterálisan alkalmazzuk. Ezeknek az oldatoknak a hatása meglepő módon — az észterezetlen hidroxialkilpiperazinokkal ellentétben — több napig tart. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületekből növényi olajokban, például szezámolajban, földimogyoró-olajban vagy olívaolajban 1—3%-os oldatok készíthetők. Erre a célra azonban különösen alkalmasak a Miglyol típusú közepes lánchosszúságú (Cg—Q2) telített zsírsavak gliceridjei, ezek tartósságukkal és nem túl nagy viszkozitásukkal tűnnek ki. Az intramuszkuláris alkalmazásra szánt olajos oldatok csíramentesítő szűréssel és utána 20 percig tartó 120 °C-ra való melegítéssel sterilizálhatok. Az intramuszkulárisan alkalmazható egyszeri adag embereknél 20—60 mg, ezzel tartós hatás érhető el. Az I általános képletű új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló, de a 2-helyzetben trifluormetiloxi-csoportot hordó dibenzoxazepineket ismertet a 722 187 számú belga szabadalmi leírás. 1. példa 2-Trifluormetüszulfonil-ll-(4-ß-heptanoüoxietil-l-piperazinil)-dibenz[b,f] [1,4] oxazepin 1 g 2-trifluormetilszulfonil-ll-(4-/?-hidroxietil-l-piperazinil)-dibenz[b,f][l,4]oxazepint 20 ml abszolút piridinben oldunk, az oldathoz 1,1 g önantsavkloridot adunk, és éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket vákuumban erősén bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A reakciókeveréket nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist többször vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet aktív szénnel derítjük és bepároljuk. Maradékként sárgás, nem kristályosítható olaj alakjában 2-trifluormetilszulfonil-ll-(4-p-heptanoiloxietil-l-piperazinil)-dibenz[b,f][l,4]oxazepint kapunk. A vegyület vékonyréteg-kromatogramjának adatai a 16. oldalon levő táblázatban láthatók. Az ebben az eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 2-trifluormetilszulf onil-1 l-(4-/?-hidroxietil-1-piper azinil)-dibenz[b,f] [l,4]oxazepin a következő módon állítható elő: 52,2 g 2-nitro-4'-metiltio-difeniloxidot (op. 59— 61 °C) 1,5 liter kloroformban oldunk, és erős fénnyel megvilágítva 43 g klórgázt bevezetve 20 °C-on klórozzuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 2-nitro~4'-trikIórmetiltio-difeniloxidot kapunk. Olvadáspontja 76— 79 °C. Ebből a termékből 61,3 g-ot 280 ml szulfolánban oldunk, és az oldatot 41 g antimontrifluoriddal 30 perc alatt 150 °C-ra melegítjük. A reakciókeveréket 1,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd sok híg sósavat adunk hozzá, és éterrel kirázzuk. A szerves fázist híg sósavval és híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Száraz maradékként 125—130 °C/0,1 torr forráspontú 2-nitro-4'-trifluormetiltio-difeniloxidot kapunk, ez éter és és petroléter elegyéből 40—42 °C olvadáspontú sárgás kristályokként kristályosodik ki. Ebből a vegyületből 27,8 g-ot etilacetátban Raney-nikkel katalizátorral légköri nyomáson, 20 °C-on hidrogénezünk. így 110—114 °C/0,05 torr forráspontú színtelen olajként 2-amino-4'-trifluormetiltio-difeniloxidot kapunk. 150 ml mintegy 20%-os vízmentes toluolos foszgénoldathoz keverés közben 26 g 2-amino-4'-trifluormetiltio-difeniloxidot csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket foszgén bevezetése és visszafolyatás közben 15 percig forraljuk. A toluol ledesztillálása után a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. Színtelen olajként 110—115 °C/ 0,07 torr forráspontú 2-izocianáto-4'-trifluormetiltio-difeniloxidot kapunk. Ebből a termékből 3 g-ot 40 ml foszforoxikloriddal és 4 g foszforpentoxiddal együtt 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréknek vákuumban való bepárlása után kapott sűrűn folyó maradékhoz hűtés közben jeget adunk, tömény nátriumhidroxid-oldattal csaknem teljesen közömbösítjük, 24 óra hoszszat állni hagyjuk, majd éterrel kirázzuk. Az éteres fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Petroléter hozzáadására 215—216 °C olvadáspontú kristályok alakjában 2-trifluormetiltio-10,11-dihidro-l 1-oxo-dibenz [b,f ] [1,4] oxazepint kapunk. Ebből a vegyületből 2,5 g-ot 50 ml jégecetben szuszpendálunk, és 4 ml 30%-os hidrogénperoxidoldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 70 °C-on, majd 1,5 óra hosszat 100—110 °C-on melegítjük. A reakciókeverékhez vizet adunk, vákuumban bepároljuk, a keletkezett pépet leszívatjuk, és éterben felvesszük. Az éteres 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60