161552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dimorfolino-8-alkanolamino- pirimido[5,4-d]- pirimidinszármazékok előállítására

161552 oldatához hozzáadunk 3,3 g (0,05 mól) cinkport, és keverés közben vízfürdőn kb. 45 percig melegítjük. Ezután az el nem használt cinkporról leszívatjuk, és a kapott csaknem színtelen oldatot tömény ammóniaoldat hozzáadásával beállítjuk kb. 7 pH-értékre. 10 ml mólos metanolos jódoldatnak a pH ammónia hozzáadásával való állandó értéken tartása közben történő hozzácsepegtetésével a kapott hidrogénezett vegyületet átalakítjuk 2,6-dimorfolino-8-dietanolamino-pirimido[5,4-d]pirimidinné. Az oxidáció befejeztet keményítőoldattal ellenőrizzük, csekély jódfelesleget nátriumhidrogénszulfit-oldat hozzáadásával távolítunk el. Rövid állás után a kivált reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és további tisztításra egyszer metanolból átkristályosítjuk. A hozam 3,4 g (az elméletinek 84%-a) Olvadáspontja 161—163 °C. Ugyanezt a vegyületet kapjuk 2-metiltio-6--klór-8-dietanolamino-pirimido [5,4-d] pirimidinnek dietanolaminnal való reagáltatásával. Az új vegyületek terápiai alkalmazásra feldolgozhatók a szokásos gyógyszerkészítményekké. Az egyes adag 10—500 mg, előnyösen 30—300 mg hatóanyagot tartalmaz. 8. példa 2,6-Dimorfolino-8-dietanolamino-pirimido[5,4-d] pirimidin 3,2 g (0,01 mól) 2-metiltio-6-klór-8-dietanolamino-pirimido [5,4-d] pirimidint autoklávban 200 °C-on 8 óra hosszat 20 ml morfolinnal melegítünk. Lehűlés után a reakciókeverékhez vizet adunk, és a kicsapódott terméket szívószűrőn elkülönítjük. Hozam 0,85 g (az elméletinek 21%-a). Olvadáspontja metanolból átkristályosítva 161—163 °C. 9. példa 2,6-Dimorfolino-8-dietanolamino-pirimido[5,4-d] pirimidin 3,8 g (0,01) mól) 2-klór-8-dipropanolamino-6--morfolino-pirimido [5,4-d] pirimidint 2 óra hoszszat visszafolyatás közben 20 ml morfolinnal melegítünk. Lehűlés után a reakciókeverékhez vizet adunk, és a kicsapódott terméket szívószűrőn leszívatjuk. Hozam 3,3 g (az elméletinek 76%-a). Olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 179— 181 °C. Az új vegyületek terápiai alkalmazásra feldolgozhatók a szokásos gyógyszerkészítményekké. Az egységadag 10—500 mg, előnyösen 30—300 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek akut toxicitását (14 napi megfigyelési idővel) 10—10 egérből álló csoportokon vizsgáltuk, vegyületenként legalább 3 különböző adagot intravénásán befecskendezve. Kitűnt, hogy az LD50-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 érték 2,6-dimorfolino-8-dipropanolamino-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid esetében 174,2 mg/kg, 2,6-dimorfolino-8-etiletanolamino-pirimido [5,4-d] pirimidin-hidroklorid esetében pedig meghaladja a 200 mg/kg testsúlyt. I. példa Tabletták 100 mg 2,6-dimorfolino-8--dipropanolamino-pirimido[5,4]pirimidin tartalommal Összetétel: 1 tabletta tartalma: 2,6-dimorfolino-8-dipropanolamino-pirimido [5,4-d] pirimidin tejcukor burgonyakeményítő polivinilpirrolidon magnéziumsztearát 100,0 mg 70,0 mg 40,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 220^0 mg Előállítás: A hatóanyag, tejcukor és burgonyakeményítő keverékét megnedvesítjük a polivinilpirrolidon 15%-os alkoholos oldatával, 1,5 mm lyukbőségű szitán átgranuláljuk, és 45 °C-on megszárítjuk. Az így kapott granulátumot ismét átnyomjuk egy 1 mm lyukbőségű szitán, magnéziumsztearáttal keverjük, és tablettákká sajtoljuk. Tablettasúly: 220 mg, bélyeg: 9 mm. II. példa Drazsék 100 mg 2,6-dimorfolino-8--dipropanolamino-pirimido[5,4-d]pirimidin tartalommal Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert módon drazsébevonattal látjuk el, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Drazsésúly: 300 mg. III. példa Zselatinkapszulák 200 mg 8-etanolpropanol-amino-2,6-dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidin tartalommal összetétel: 1 kapszula tartalma: 8-etanolpropanolamino-2,6--dimorfolino-pirimido[5,4-d]pirimidin 200,0 mg kukoricakeményítő 90,0 mg talkum 10,0 mg 300,0 mg Előállítás: Az anyagokat alaposan elkeverjük, és 1. nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Kapszulasúly: 300 mg.