161541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-leucil-L-leucil-L-vali-L-fenilalaninol és savadiciós sói előállítására

161541 azonos az utóbbiakkal, Vagy csak kismértékben enyhébb azokénál. Az említett tulajdonságaiknál fogva a fenilalaninol-vegyületek jobban al* kalmazhatók parenterals használatra. A fenilalaninol-vegyületek oldhatóságára, vizes oldatuk pH-jára az 1. táblázatban közlünk adatokat, öszszehasonlítva azokat a tetrapeptidészterek hasonló adataival. 1. táblázat Vegyület Oldhatóság vízben 25 °C-on % metil-L-leucil-L-leucil-L-Valil--L-fenilalaninát(hidroklorid) etil-L-leucil-L-leucil-L-valil-L-fenilalattírtát(hidrolclorla) etil-L-leucil-L-leucil-L-valil-L-tirozinát(hidroklorid) L-leucil-L-leucil-L-valil-I*fenilalaninol(hidroklorid) 2.37 1.24 1.65 7.42 A fenilalaninol-vegyületek emellett állandóbbak és tartósabb hatásúak, mint á tetrapéptW-észterek. A találmány szerinti fenilalaninol-vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását a reninre kifejtett inhibitor hatásuk alapján értékeltük ki. A vizsgálandó fenilalaninol-vegyületek különböző mennyiségeit inkubáltuk 5 percig, 37 °C hőmérsékleten 47 ml 5,0 pH-jú sóoldatban, amely 0,5 mi mim& wyölfeól preparált réhinszübsztrátumot éá 8,® ml réöiní tartalmazott, mely utóbbit nyillv#8ebel preparáltunk ki Croldblatt és fíaás' motsürével. A reninre kifejtett inhibitorhatást a 2. tábléz&tban mutatjuk be. 2. táblázat Az intaibált Inhibitor-Vegyület vegyület hatás mennyiségé (mg) % L-teuefNL~leucil-0 0 -L-vőíH"í 0,25 33,8 -L-féhlMáttinol-0,5 37,9 -hidroklörid 1,0 51,5 2,0 67,6 5,0 90,5 Megjegyzés: az mhibítorhátést az inkubált keverékbén termett angiotensin menynyjségéfeől Számítottuk. I. példa 2,8 gi$0 mmól) nátriumbórhidrid 70 ml 5Ő%os etanóllar készített oldatához 8—12 °C hőmérsékleten 60 perc alatt hőzzácsepegtetjük 3,34 g^ (6 mmól) L-leucil-L-leucíl-L-valil-L-fenilalanin-etilészter-hidroklöríd oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután hozzáadunk 120 ml etanolt, majd további 4 órán át keverjük. Az oldathoz ezután 10 ml sósavas etaholt adunk, amely 4,9 mmól sósavat tartalmaz ml-enként. Az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 100 ml vizet adunk- A vizes óidat pH-ját káÜumkárbonáttaj 9-re állítjuk be, azután az oldatot kloroformmal ex^rahaljuk. A kloroformos fázist nátriumkloriddal telített vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az így kapott maradékot éterrel mossuk, szárítjuk és etanolból át-2»' "kríslalyösítjük. 1,83 g L-Íeucil-L-leucil-L-y$hÍ-L-fenilalaninolt kapunk színtelen szélficselr alakjában. OlvadásfoittJA: 208—206 °G. Hozam: 10 15 35 40 64,0 [a]U. -37,6° (cal, ecetsav). 25 45 2. példa 0,3 g (1,1 Httnél) L-leucil-L-leucil-L-valil-L-fenilalattinolt So ml etanolban oldunk. Az oldathoz 0,5 ml sósavas etanolt adunk, amely 4,9 mmól sósavat tartalmaz ml-enként. Az oldatot 15 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, azután vákuumban betöményítjük. Az így kapott maradékot éterrel mossuk, megszárítjuk és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 0,44 g L-leucil-L-leudl-L-valil-L-feiiÚalah'ihól-hidrókloridot kapunk színtelen tűs kristályok alakjában. Olvadáspontja: 239,8—240,5 °C. Hozam: 78.0%W^5 : —35,5<(c = 0,48, ecetsav). Elemzés á: C25H45N4O/ÍCI összegképlet alapján számított: C. 60,87% H 8,84% N 10,92% Cl 6,91% talált: C 60,46% H 8,78% N 10,76% Cl 7,24% 50 Szabadalmi igénypont Eljárás L-leucil-L-leucil-L-valil-L-feniJalaninol vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható 55 savaddíciós sóinak, különösen hidiogénhalogenidjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy L-leucil-L-leucil-L-valil-L-fehilalanin-(rövidszéníáncú)-alkilésztert nátHumbórhidriddel redukálunk és kívánt' esetben a kapott vegyületen 60 savaddíciós sóvá alakítjuk. A Kiadásért felel: a Közgazdaság! és Jogi Könyvkiadó igazgatója. Győr-Sopron megyei Nyomdavállalat, Győr 73.21711