161541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-leucil-L-leucil-L-vali-L-fenilalaninol és savadiciós sói előállítására
MAGTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. I. 24. (TA—1042) Japán elsőbbsége: 1969. I. 25. (5489/69) Közzététel napja: 1972. március 28. Megjelent: 1974. II. 28. 161541 Nemzetközi osztály: C 07 c 103/52 Feltalálók: YAMAMURA Yuichi, Osaka-fu, KOKUBU Tatsuo, Osaka-fu, SHIGEZANE Keisuke, Saitama-ken, MIZOGUCHI Tomishige, Saitama-ken, vegyészek, Japán Tulajdonos: TANABE SEIYAKU CO. Ltd. cég, Osaka, Japán Eljárás L-leucil-L-leucil-L-valil-L-fenilalaninol és savaddíciós sói előállítására 1 A találmány új fenilalaninol-származékok előállítására, nevezetesen L-leucil-L-leucil-L-valil-L-fenilalaninolnak és savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. Az említett fenilalaninol-vegyületek a reninre 5 kifejtett különleges hatásuk folytán a veseeredetű hipertónia terápiájában és diagnosztikájában használható szerek. A találmány szerint a fenilalaninol-vegyületeket J^leúcil-L-leucil-L-valihLTfenilalanin rövid- 10 szénláncú alkilésztereinek nátriumbórhidriddel végzett redukciója útján állítjuk elő. A kiindulási tetrapeptid-(rövidszénláncú)-alkilészterként célszerűen metil-, etil- vagy propilésztert használunk. Az említett kiindulási tetra- 15 peptidészter a szokásos módon állítható elő, például oly módon, ahogy azt az 500 830 számú japán szabadalmi leírásban ismertették. Az észterek redukciója során ismert műveleteket alkalmazunk, így a kiindulási észtert előnyösen nát- 20 riumbórhidriddel kezeljük egy erre alkalmas oldószerben. A reakcióhoz oldószerként előnyösen vizes metanolt, vizes etanolt vagy más hasonló oldószert használunk. A nátriumbórhidridet a kiindulási tetrapeptidészterhez képest 5—15-szö- 25 rös, előnyösen tízszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában széles hőmérséklethatárok, például —10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így előállított L-leucil-L-leucil-L-valil-L- 30 fenilalaninolt bármely szokásos módszerrel könynyen átalakíthatjuk savaddíciós sóvá egy gyógyászati szempontból elfogadható savval. Előnyösen hidroklorid-, hidrobromid-, nitrát-, szulfát-, szukcinát- vagy citrátsókat állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított fenilalaninol-vegyületek vérnyomáscsökkentő hatású szerek és különösen a veseeredetű hipertónia megelőzésében és diagnosztikájában hasznosíthatók. Toxicitás: LD50 (i. p.) = 385 (305—490) mg/kg 20 g-os hím egereknél. A fenilalaninol-vegyületek megakadályozzák a reninnek, a vese által kiváltott enzimnek a vérplazmában található angiotensinogénre, az angiotensin I prekurzorára gyakorolt hatását. Az angiotensin I egy enzim hatására angiotensin live alakul át, mely utóbbi vérnyomásfokozó hatású anyag. Ismeretessé vált, hogy az L-leucil-L-leucil-L-valil-L-tirozin észterei is gátolják a renin enzimhatását (500 830 számú japán szabadalmi leírás). Emellett azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott tetrapeptidészterek is inhibitorhatást fejtenek ki a reninre. Azt találtuk azonban, hogy a találmány szerinti fenilalaninol-vegyületek az említett tetrapeptidészterekhez képest előnyösebb tulajdonságokkal rendelkeznek. így például a fenilalaninol-vegyületek toxicitása kisebb és vizes oldószerben való oldhatósága nagyobb, mint a tetrapeptidésztereké, míg inhibitorhatása 161541
