161535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on- származékok előállítására

161535 tétbe. Magát a reakciót általában valamely sav jelenlétében folytatjuk le. Savként pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, bórtrifluorid vagy p-toluolszulfonsav alkalmazható. A reakciót általában —25 °C és kb. 120 °C közötti, előnyösen kb. 0 °C és 30 C közötti hőmérsékleten folytatjuk le; dolgozhatunk az említettnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is, ez azonban általában kevésbé előnyös. Legtöbbnyire azonban szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk le az eljárást. Az alkalmazott nyomásnak nincsen az eljárás kivitelezhetősége^szempontjából döntő jelentősége; akár légköri nyomáson, akár ennél kisebb vagy nagyobb nyomáson is dolgozhatunk. Amennyiben ez kívánatos, közömbös gázlégkörben, pl. nitrogén-, argon- vagy hasonló gázlégkörben is dolgozhatunk. Bár a reagáltatott oxazolid-2,5-dionnak az aminofenilketon-származékhoz viszonyított mólaránya sincs döntő jelentőséggel az eljárás sikerére, általában előnyös az említett kiindulóanyagot legalábbis a sztöchiometrikus aránynak megfelelő mennyiségben alkalmazni; legtöbbnyire azonban előnyösebb, ha az oxazolid-2,5-diont némi feleslegben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított benzodiazepin-származékokat valamely savval képezett addíciós só alakjában is elkülöníthetjük a reakcióelegyből; a sóképzésre alkalmas savak példáiként ásványi savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, vagy foszforsav, továbbá szerves savak, mint maleinsav, fumársav, borostyánkősav, hangyasav és ecetsav említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs a példákban konkrétan megadott anyagok vagy reakciókörülmények alkalmazására korlátozva. 1. példa 1 g 2-(/5-hidroxietil)-amino-5-klór-benzofenon 20 ml metilénkloriddal készített oldatához 1,2 g oxazolid-2,5-diont adunk. Az elegyhez hűtés közben 10 ml éter es hidrogénklorid-oldatot adunk, majd a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékotr kikristályosítjuk és etanolból átkristályosítjuk; ily módon színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk az l-(ß-hidroxietil)-5-f enil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont, amely 158—160 °C-on olvad, hozam: 88%. roxietil)-amino-5-klór-benzofenon helyett egyenértékű mennyiségű 2-(/S-hidroxietil)-amino-5--klór-2'-fluor-benzofenont alkalmazunk kiindulóanyagként; ily módon halványsárga viszkózus 5 olaj alakjában kapjuk az l-(/#-hidroxietil)-5-(o-f luorf enil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodi»r zepin-2-ont; hozam: 85%. Ezt a vegyületet a szokásos módon, éteres hidrogénklorid-oldattal való reagáltatás útján hid-10 rokloriddá alakítjuk át; a metanol és éter elegyéből átkristályosított l-(/S-hidroxietil)-5-(o-f luorf enil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid 194—196 °C-on bomlás közben olvadó halványsárga prizmás kristályo-15 kat képez. Ugyancsak a fent leírttal egyező módon, de kiindulóanyagként a 2-(/?-hidroxietil)-amino-5--klór-benzofenon helyett az alább felsorolt benzofenon-származékok egyenértékű mennyiségeit 20 alkalmazva, az alább megadott hasonló benzodiazepin-2-on-származékokat állítjuk elő: 2-(/S-hidroxietil)-amino-5-klór-2'-klór-benzof enonból: 1 -(/?-hidroxietil)-5-(o-klórf enü)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 25 op.: 115—116 °C; hozam: 85%; 2-(#-hidroxietil)-amino-5--nitro-benzof enonból: l-(/5-hidroxietil)-5-fenil-7-nitro-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, op.: 235—236 °C; hozam: 78%; 30 2-(/?-hidroxietil)-amino-5-trifluormetil--benzof enonból: l-(/?-hidroxietil)-5-f enil-7-trif luormetil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, op.: 115—116 °C; hozam: 80%; 2(y-hidroxipropil)-amino-5-klór-benzofenonból: l-(y-hidroxi-35 propil)-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on, op.: 155—156 °C; hozam: 85%. 40 Szabadalmi igénypontok 2. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-(/?-hid-1. Eljárás az (I) általános képletű 1-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on származékok — e képletben 45 Rj halogénatomot, nitro- vagy trifluormetil-csoportot, Ra fenil-csoportot vagy o-halogénfenil-csoportot képvisel, n valamely egész szám 2 és 4 között — 50 és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű aminofenilketon-származékot — ahol Rí R3 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a (III) képletű oxazolid-2,5-dionnal reagálta-55 tunk, és kívánt esetben a bázis alakjában kapott terméket savval való reagáltatás útján addíciós sóvá alakítjuk át, illetve a só alakjában kapott termékből a bázist felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí-60 tási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként kloro-65 formot, széntetrakloridot, metilénkloridot, etilén-