161527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenil-tiazolo[3,2-a]pirimidin- és -imidazo[2,1-b]tiazol-származékok előállítására

5 tekkel való reagáltatásával készíthetők. Oldószerként alkalmas például egy 1—4 szénatomos alkanol, és a reakció 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten (20 °C) hajtható végre, célszerűen 12—48 óra alatt. 5 Az V, VII, XI, XII és XIII általános képletű vegyületek közül egyesek ismertek, az újak pedig ismert kiindulási anyagokból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az V, VI és VIII általános képletű vegyületek a megfelelő enol alakokban 10 is létezhetnek. Az I, VIII és X általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal elkülöníthetők és tisztíthatók. A bázisok alakjában levő I általános képletű *5 vegyületekből ismert módon előállíthatók a savaddíciós sóik, és viszont, és így egy sóból a megfelelő szabad bázishoz juthatunk, ha a sót vízben szuszpendáljuk vagy oldjuks

és az oldatot egy gyenge bázissal, például nátriumkarbonáttal, elbontjuk. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí etil- vagy metilcsoportot és R3 klóratomot jelent, n értéke 2, és R2 valamint R4 hidrogénatomot jelentenek, és ezek közül is elsősorban az Ib általános képletű vegyületek. Az I általános képletű vegyületek kitűnnek értékes farmakodínamikai tulajdonságaikkal. „„ Különösen — elsősorban az la általános képletű vegyületek — étvágycsökkentő szereknek alkalmasak, ami például kitűnik patkányokon végzett kísérletekből, amelyeknek 25 mg/kg hatóanyagot adtunk be. A kísérleti módszert Ran- 35 dalT és munkatársai ismertetik [J. P. E. T. 129, 163 (I960)]. Az I általános képletű vegyületek továbbá depresszió elleni szerekként is alkalmazhatók, mint egereken végzett kísérletekből kitűnik (P. 40 S. J. Spencer: „Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants", az „Antidepressant Drugs",, című mű 194—204. oldalán, szerkesztették S. Garathini és M. N. G. Dukés, Excerpta Medica Foundation, 1967.). 45 Ezenkívül a 3-(4'-klórfenil)-2-etil-3-hidroxi-2,-3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 3-(4'-klórfenil)-3-hidroxi-2-metil-2,3,5.)6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol alkalmasak zsírlerakódást akadályozó és zsírlebontó szerekként, mint az 50 patkányokon végzett kísérletekből kitűnik [Dole és munkatársai: J. Biol. Chem. 235, 2595 (I960)]. Azok az Ib általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 2, vizelethajtóként is hatásosak, mint az ugyancsak kitűnt patkányo- 55 kon végzett kísérletekből [R. Aston: Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1, 277 (1959)]. Az I általános képletű vegyületek alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal pe- 60 rorális akalmazásra szánt készítményekké alakíthatók, például tablettákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, vagy parenterálisan injekciós oldatok vagy szuszpenziók alakjában alkalmazhatók. Az alkalmazott adag nagysága a ké- 65 6 szítmény alakjától és különösen a használt vegyülettől függ. Az I általános képletű vegyületek hasonló módon alkalmazhatók nem toxikus, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik alakjában. Ezek a sók ugyanolyan hatásosak, mint a szabad bázisok. Előállíthatók a bázisoknak alkalmas savval való reagáltatásával,! ami szintén tárgya a találmánynak. Alkalmas ilyen sók például ásványi savak sói, mint a hídrokloridok, hidrobromidok, szulfátok és foszfátok, továbbá szerves savak sói, mint a szukcinátok, benzoátok, acetár tok, p-toluolszulfonátok és benzolszulfonátok. Ha a fent említett vegyületeket étvágycsökkentőkként vagy depresszió ellen alkalmazzuk, akkor azoknak az I általános képletű vegyületeknek a napi adagja, amelyek képletében n értéke 3, 35—300 mg, azoké, pedig, amelyek képletében n értéke 2, 15—150 mg. Az alkalmazás naponta többször, például 2—4-szer vagy retard alakban történhet. Belső,alkalmazás esetén azoknak az I általános képletű vegyületeknek az egyes adagja, amelyek képletében n értéke 3, 9—150 mg lehet, azoké pedig, amelyek képletében n értéke 2, 4—75 mg lehet, kombinálva egy szilárd vagy folyékony, farmakológiailag elviselhető "Hordozóanyaggal vagy hígítószerrel. Ha a találmány szerinti eljárással erőállított vegyületeket zsírlerakódás akadályozására, illetve zsírlebontásra alkalmazzuk, akkor a napi adag célszerűen 15—150 mg. Az alkalmazás itt is naponta többször, például 2—4-szer, vagy retard alakban történhet. Belső alkalmazásra az adag előnyösen 4—75 mg, alkalmas szilárd vagy folyékony hordozószerrel vagy hígítószerrel kombinálva. Ha a találmány szerinti vegyületeket diuretikumként alkalmazzuk, akkor a napi adag 50—500 mg lehet. A beadás ugyancsak naponta többször, például 2—4-szer, vagy retard alakban történhet. Belső alkalmazásra az adag Í2.<5—250 mg, alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítószerrél kombinálva. A ta^mány szerinti vegyületekhez szerkezetileg közel álló vegyületeket, például a 3-fenil-5,6-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt M. Fefer és L. C. King írja le [J. org. Chem. 26, 828—835 (1961^]. Az utóbbi vegyület a kortizonhoz hasonlóan gyulladás ellen hatásos, amellett inotróp hatása van a szívizomzatra. 1. példa 3-(4'-Klór-fenil)-2-etil-3-hidroxi-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-hidrobromid Keverővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott lombikba 54 g (0,30 mól) 4'-klór-butirofenont és 250 ml kloroformot töltünk. Ezután keverés közben hozzácsepegtetjük 48 g (16,0 ml, 0,3 mól) brómnak 250 ml kloroformmal készült oldatát olyan ütemben, hogy a lombikban a hőmérséklet ne emelkedjék 35 °C fölé. A kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük, és az oldószert vákuumban 3