161519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A gyűrűben enolizálható oxocsoportot tartalmazó 17 béta-hidroxi-szteroidok acetilezésére
161519 hogy a (II) általános képletű vegyületek jégecetes oldatához vagy szuszpenziójához — az ecetsavanhidrid hozzáadása után — a megfelelő Lewis-sav katalizátorral párhuzamosan ugyancsak katalitikus mennyiségű ásványi savat vagy szerves szulfonsavat, célszerűen sósavas jégecetet adunk, ily módon a reakcióidő előnyösen 5—10 percre rövidül le. 10 perc után az ecetsavanhidridfelesleggel equivalens vagy kis feleslegű vizet adunk a reakcióelegyhez, majd két-három órán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután vízbe csepegtetjük. A kivált terméket szűrjük< mossuk, szárítjuk. A találmány tehát eljárás az (I) általános képletű az A gyűrűben enolizálható oxocsoportot tartalmazó 17/?-hidroxi-szteroidok — e képletben X , Y és Z jelentése a fentivel megegyezik — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületnek — e képletben X Y és Z jelentése a fentivel megegyezik — ecetsavanhidriddel való reagáltatása útján, melyre jellemző, hogy a (II) általános képletű vegyületeket Lewis-savak és egyéb savoldatok, cél-* szerűen sósavas ecetsav jelenlétében acetilezzük, majd az ecetsavanhidridfelesleg elbontása után, a néhány %-ban keletkező enoldiacetátot szelektíven hidrolizáljuk és az így nyert (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük. A találmányunk szerinti eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek egyszerű technológiával, egy lépésben, szobahőmérsékleten, 95% fölötti hozammal állíthatók elő, s további reakciókhoz közvetlenül felhasználhatók. A találmányunk szerinti eljárás természetesen jól alkalmazható más, az A gyűrűben enolizálható oxocsoportot nem tartalmazó 17/?-hidroxi-szteroidok, mint pl. 1 ~a-etinil-l 7/?-hidroxi-l 9-norandroszt-5(l 0)-én-3-on, 17a-etmil-l,3,5(10)-ösztra-trién-3#17^-diol, 17a-etinil-ösztr-4-én-17/?-ol acetilezésére is A találmány szerinti eljárás lényege abban foglalható össze, hogy a katalitikus mennyiségben alkalmazott Lewis-savak elősegítik az ecetsavanhidrid heterolízisét, az acetilkationnal aktív komplexet képeznek, így a reakció meggyorsul. A katalitikus mennyiségben alkalmazott sósav a reakciót egyrészt gyorsítja, másrészt az anhidrid feleslegének vízzel való elbontása után a reakció folyamán néhány százalékban képződő enoldiacetátot szelektíven a 3-oxo-l'7 -acetiloxivegyületté hidrolizálja. A találmány szerinti eljárás — Összehasonlítva az eddig ismert módszerekkel — szobahőmérsékleten, egy lépésben, 95% fölötti termeléssel, nagy tisztasággal oldja meg az enolizálható oxocsoportot is tartalmazó tercier hidroxi-származékok acetilezését. 6 Az eljárás további előnye, hogy a reakció kivitelezése egyszerű, üzemszerű megvalósítására kiválóan alkalmas. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 10 í 7a-etinil-ösztr-4-én-3-on-l 7ß-ol~l 7-acetát a) 5 g 17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-ont-t 50 ml jégecetben szuszpendálunk, majd erőteljes keverés közben, szobahőmérsékleten 10 ml ecetsavanhidridet és 1 g cinkkloridot adunk a 15 szuszpenzióhoz. Néhány perces keverés után a szuszpenzió kitisztul. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml 4% oldott sósavat tartalmazó jégecetet és 3 ml vizet adunk hozzá. További 2 órás ke-20 verés után e reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe csepegtetjük. A kivált fehér 17a-etinil-ösztr-4-én-3-on-17/?-ol-17-acetátot szűrjük, vízzel jól kimossuk, szárítjuk. Nyeredék: 5,5 g (96%); Op.: 158—160 °C. 25 Elemanalízis: C: 77,61% H: 8,29% 0:14,10% C: 77,57% H: 8,35% 0:14,15% (kloroform) Elméleti: Talált: MD -29° 30 35 40 45 50 55 60 65 b) 250 g 17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on-t 2500 ml jégecetben szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben 500 ml ecetsavanhidridet, 50 ml 4% oldott sósavat tartalmazó jégecetet és 50 g cinkkloridot adunk hozzá. 6—10 perces keverés után a szuszpenzió kitisztul. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd 10—15 perc alatt 150 ml vizet adunk az oldathoz oly módon, hogy a hőmérséklet 40 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 25 liter jeges vízbe csepegtetjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel savmentesre mossuk, szárítjuk. A nyert 17a-etinil-ösztr-4-én-3-on-17/ ff-ol-17-acetát súlya 281 g (98,5%); Op.: 159—161 °C. (kloroform) [a]D 5 : -29° c) 5 g 17ct-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on-t 50 ml jégecetben szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten erőteljes keverés közben 10 ml esetsavanhidridet, 1 ml 4% oldott sósavat tar. talmazó jégecetet és 1 g ferrikloridot adunk a szuszpenzióhoz. Néhány perc múlva — miután a szuszpenzió kitisztult — 3 ml vizet adunk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet 40 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet további 2,5 órán át szobahőmérsékleten állni, hagyjuk, majd 500 ml jeges vízbe csepegtetjük. A kivált 17a-etinil-ösztr-4-én-3-on-17/?~ol-17-acetátot szűrjük., vízzel jól kimossuk, szárítjuk, A nyert termék súlya: 5,6 g (98%); Op.: 157— —159 °C. [a] D : —28,5° (kloroform) 3
