161519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A gyűrűben enolizálható oxocsoportot tartalmazó 17 béta-hidroxi-szteroidok acetilezésére

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. VII. 29. (RI-399) Közzététel napja: Megjelent: 1973. X. 15. 161519 Nemzetközi osztály: C 07 c 167/28; -169/08; 169/10; 169/20; 169/22. Feltalálók: Dr. Tuba ZdWam, 45%, Dr. Görög Sándor, 8%, oki. vegyészek, Bor Deasiőné, 27%, Molnár Károly, 20%, oki. vegyészmérnökök, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R*., Budapest. Eljárás enolizálható oxocsoportot tartalmazó 17/?-hidroxi-szteroidok acetilezésére A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű — e képletben Y etinil-, vinil-, allil-, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 5 Z hidrogénatomot, vagy metilcsoportot jelent —, az A gyűrűben enolizálható oxocsoportot tartalmazó 17/?-hidroxi-szteroidok acetilezésére. 10 Az eljárás során nyert (I) általános képletű acetilszármazékok (a képletben X acetilcsoport, Y és Z a fenti jelentésű) értékes biológiai hatással rendelkeznek, pl. a Í7ct-etinil-17/?-acetoxi-ösztr-4-én-3-on orálisan alkalmazható progesz- 15 tatív vegyület. Ezen kívül e vegyületek közül számos kulcsanyagként is felhasználható hasonló biológiai tulajdonságokkal rendelkező további származékok előállítására pl. a fent említett 17a-etinil-17/?-acetoxi-ösztr-4-én-3-on-ból indulnak 20 ki a 17a-etinil-17/?,3/?-dihidroxi-ösztr-4-én-3/?,-17/?-diacetát szintézisénél, amely a terápiában az alapvegyületnél előnyösebb tulajdonságú. A hidroxiszteroidok acilezésére az irodalomban többféle eljárás ismeretes. A primer és sze- 25 kunder hidroxilcsoportot tartalmazó származékok acilezése — egyes kivételektől eltekintve, mint pl. az allilhelyzetű hidroxi-, vagy a sztérikusan gátolt hidroxi-származékok, — enyhe reakciókörülményeket alkalmazva savas vagy 30 lúgos katalízissel könnyen, gyakorlatilag mellékreakciómentesen valósítható meg. Tercier hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek acilezése ugyancsak megvalósítható az említett savas vagy lúgos katalízissel, azonban erélyesebb reakciókörülmények között, pl. magas hőmérsékleten, 100 °C fölött vagy hosszabb reakcióidő alatt tehető csak teljessé — kivéve a trifluorecetsavanhidridnjégecet elegyében végzett acetilezési eljárást —, amely reakciót ha a molekula egyéb érzékeny szubsztituenst pl. etinilcsoportot, oxocsoportot is tartalmaz, mellékreakció kísér. Enolizálható oxocsoport esetén ún. enoldiacetát keletkezhet, ami csak szelektív hidrolízissel alakítható át a kívánt termékké. Enolizálható oxocsoportot tartalmazó tercier hidroxilszármazékok pl. a 17a-etinil-17y?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on (noretiszteron), vagy a 17ct-metil-17/?-hidroxi-androszt-4-én-3-on (metiltesztoszteron), vagy a 17a-metil-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on (19-nor-metUtesztoszteron) acilezése az irodalmi adatok alapján eddig a következő módszerekkel történt: Bázisos katalizátor (piridin) jelenlétében kivitelezett eljárást ismertetnek az NSZK-beli 1017166, 1126 384; a brit 841411; 887 721, 922 877; a belga 619 037; a francia 1 349 991, számú szabadalmi leírások és a 65 05 879 sz. holland találmányi bejentés. Ezen eljárások közös jellemzője, hogy az acétilezést eoetsavhidriddel 161519