161515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidilszteroid-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÄLMÄNYI HIVATAL SZABADALMI L EIR Ä S Bejelentés napja: 1971. IV. 6. (OE-160) Ausztria 1970. IV. 24. (A 3750/70) Közzététel napja: Megjelent: 1973. X. 15. 161515 Nemzetközi oszt.: C 07 c 173/10 Feltalálók: Dr. SCHRAMM Géza, vegyész, RIKDL Horst llaiboráns, Linz/Daniou Auszrtrta Tulajdonos: österreichisch« Sticksitlófrwerke A. G. Linz, Ausztria Eljárás piperidilszteroid-származékok előállítására A szolanidán-váznak gyógyszerészetileg értékes, nitrogénmentes szteroidokká való lebontására végzett kísérletek folyamán sikerült a szolanidinben, demisszidinben és ezek 3-acil-származékaiban brómciánnal J. v. Braun módszere 5 szerinti lebontás segítségével az E gyűrűt felnyitni (lásd J. A. Beisler és Y. Sato, Chemical Communications, 1968, 963. és 964. oldalakat). A kapott (IV) általános képletű 16-bróm-cianidokat (a 16-os helyzetben levő bróm elhelyez- 10 kedésének kérdését az említett munkában nyitva hagyták, saját munkáink alapján azonban megállapítottuk, hogy a-helyzetben van), illetve ezek 5a,6-dihidro-származékait azután lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk, mimellett a megfe- 15 leljő, ismert, Í6-helyzetben halogénmentesített piperidilszteroídokat csak 50% alatti kihozatallal kapják, kereken 25—35%, gyűrűzáródás közben demisszidinné, illetve szolanidinné és valamely nem azonosított termékké való visszaala- 20 kulás mellett. Ezzel a további lebontás, amely például UV-hasítás útján savak jelenlétében a spiroszolán-alkaloidák ismert lebontásához hasonlóan elképzelhető volna (33 214 számú NDK szabadalmi leírás), nehézségekbe ütközött, mivel 25 ennek a keveréknek az elválasztása nehéz és veszteséges, eltekintve attól, hogy a kihozatal piperidilszteroidokra nézve egyáltalán nem volt kielégítő. Azt találtuk, hogy a 16-os helyzetben levő a- 30 zékká alakítható oly módon, hogy az ismert 16a-bróm-származékokat rövid szénláncú alifás karbonsavak vagy benzoesav alkálisóival reagáltatjuk és az eközben keletkező 16/?-aciloxi-ciánamidokat gyakorlatilag mennyiségi kihozatallal 16/?-aciloxi-származékokká, illetve hidroxipiperidilszteroidokká redukáljuk, amelyek már ismertek és a dihidrotomatidin-B-sorhoz tartoznak (22 R és 25 S konformációk). Ezek az ismert vegyületek K. Schreiber, Annalen 666, 155 (1963) szerint N-klórozás és alkalikus sósavlehasítás útján a tomatidin-sor spiroszolán-alkaloidáivá alakíthatók, amelyek a spiroszolánokra ismert, analóg módszerek szerint N-mentes pregnán-származékokká lebonthatók. Erre a lebontásra a tomatidin-sorban 60—75%-os kihozatali adnak meg (K. Schreiber in R. H. F. Manske; The Alkaloids X. 1968, 106 és 109). Ezzel elsőként olyan, technológiailag is járható út vált ismertté, amelynek segítségével szoíanidán-alkaloidákból kiindulva ismert pregnán-származékokhoz, így 3^5--acetoxi-5a-pregn-16-én-20-on, illetve 3/?-acetoxi-pregna-5,16-dién-20-on vegyületekhez lehet jutni. Ezek a vegyületek gyógyszerészetileg érétkes pregnán-származékok felépítése során fontos közbenső termékeket képviselnek. Ugyancsak lehetséges az ily módon kapható 16/?-hidroxi-piperidil-szteroidoknál a 33 214 számú NDK szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel analóg lebontás, ami 20-klór-pregnánokhöz vezet. 161515