161490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[béta-aril-béta (R-oxi)-etil]-imidazolok előállítására

161490 10 3. példa 5. példa 25 276 súlyrész p-fluoracetofenon 400 súlyrész dioxánnal és 640 súlyrész száraz éterrel készített oldatához cseppenként 320 súlyrész brómot 5 adunk jeges hűtés és keverés közben. Miután a reakció szobahőmérsékleten megkezdődött, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amíg 110 C° belső hőmérsékletet nem kapunk. A maradékot sós jeges fürdőben lehűtjük és hozzáadunk 640 10 súlyrész acetont. 0 C° hőmérsékleten hozzáadjuk keverés közben 528 súlyrész imidazol 640 súlyrész metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet hűtés közben további 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert atmoszférikus nyomáson eltávolítjuk, amíg 125 C° belső hőmérsékletet nem kapunk. A maradékhoz lehűlés után 750 súlyrész kloroformot és 500 súlyrész vizet adunk. A kloroformos fázist elválasztjuk, 30 percen keresztül keverjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűr- 20 jük és bepároljuk. A maradékból ismert módon sósavas sót állítunk elő. A nyers sót kétszer átkristályosítjuk 2-propanol, metanol és diizopropiléter elegyéből. A szabad bázist lúggal való kezeléssel felszabadítjuk és 2-propanol és diizo propiléter elegyéből átkristályosítjuk. így körül belül 178,5 súlyrész 4'-fluor-2-(l-imidazolil)-acetofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 149— 155 C°. A 3. példa szerinti módon járunk el, azonban 30 a p-fluoracetofenon helyett ekvivalens mennyiségű p-bróm-acetofenont használunk. így 4'-bróm-2-(l-imidazolil)-acetofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 164 C°. 35 4. példa 12,1 súlyrész 1-acetilimidazol 40 súlyrész acetonitrillel készített kevert és visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához cseppenként hozzáadjuk 40 30 perc alatt 23,3 súlyrész 4-klórfenacilbromid 40 súlyrész acetonitrillel készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet két órán keresztül keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, 45 a maradékot vízben feloldjuk. Ehhez az oldathoz nátriumkarbonát-oldatot adunk 9-es pH-érték eléréséig, ekkor a szilárd szabad bázis leválik. Ezt leszűrjük és acetonban feloldjuk. Ehhez az oldathoz előzőleg sósavgázzal telített 2-propa- 50 nolt adunk. A sót leválasztjuk és 2-propanol- és aceton elegyéből átkristályosítjuk. így 4'-klór-2--(l-imidazolil)-acetofenon-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 228—229 C°. A sósavas sót nátriumhidroxid-oldattal kezelve a megfele- 55 lő szabad bázist kapjuk. 60 40 súlyrész 2'-klór-2-(l-imidazolil)-acetofenon 120 súlyrész metanollal készített szuszpenziójához részletekben hozzáadunk 4 súlyrész nátriumbórhidridet jeges hűtés és keverés közben. 30 perc múlva a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 65 Ezután hozzáadunk 100 súlyrész vizet és a metanolt atmoszférikus nyomáson eltávolítjuk. 16 súlyrész koncentrált sósav-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután jégfürdőben lehűtjük és ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá feleslegben, majd a terméket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű a-(0-klórfenil)-imidazol-l-etanol szabad bázisból koncentrált salétromsav hozzáadásával nitrát-sót állítunk elő, a nyers szilárd sót metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk, így körülbelül 34,5 súlyrész a-(0--klórfenil)-imidazol-l-etanol-nitrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 143 C°. Az 5. példa szerinti módon járunk el, azonban a 2'-klór-2-(l-imidazolil)-acetofenon helyett ekvivalens mennyiségű IV általános képletű megfelelő ketont használunk, így az alábbi vegyületeket kapjuk: a-(p-fluorf enil)-imidazol-l-etanol, olvadáspont: 146,5 C°, a-(2,4-diklórfenil)-imidazol-l-etanol, olvadáspont: 136,5 C°, ct-(p-brómfenil)-imidazol-l-etanol, olvadáspont: 188,5 C°, a-(p-klórf enil)-imidazol-l-etanol, olvadáspont: 180 C°. 6. példa 4.5 súlyrész 30%-os nátriummetoxid-oldat 15 súlyrész dimetilformamiddal és 16 súlyrész benzollal készített elegyéhez 2 súlyrész imidazolt adunk és az oldószert ledesztilláljuk, amíg 130 C° hőmérsékletet nem érünk el. Ezután cseppenként hozzáadjuk 125 C° hőmérsékleten 5,4 súlyrész a-(brómmetil)-2,6-diklórbenzilalkohol 4 súlyrész benzollal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet újra 130 C°-ra emeljük. Ezután a reakcióelegyet fokozatosan 40 C°-ra hűtjük és egymást követően hozzáadunk 50 súlyrész vizet és 32 súlyrész diizopropil-étert, ekkor a termék kikristályosodik. Leszűrjük, éterrel mossuk, jéghideg acetonnal eldörzsöljük és dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítjuk, így körülbelül 1,5 súlyrész a-(2,6-diklórfenil)-imidazol-l-etanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 131,6 C°. A 6. példa szerinti módon járunk el, azonban az a-(brómmetil)-2,6-diklórbenzilalkoholt ekvivalens mennyiségű a-(brómmetil)-2,5-diklórbenzilalkohollal helyettesítjük, így a-(2,5-diklórfenil)-imidazol-l-etanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 145,3 C°. 7. példa 1,8 súlyrész 50%-os nátriumhidrid 36 súlyrész tetrahidrofuránnal készített, kevert és 50 C°-ra melegített szuszpenziójához részletekben hozzáadjuk 6,6 súlyrósz a-(0-klórfenil)-imidazol-l-etanol-nitrát 10 súlyrész dimetilformamiddal készí-5