161485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiranol-származékok előállítására
161485 3 4 léndioxi- vagy 2,3-naftiléndioxi-csoport; a feniléndioxi-csoport különösen előnyös. A találmányunk szerinti eljárással előállítható tetrahidropirán-2-ol származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek: (+ )-6-(4,4-f eniléndioxi-pentil)-tetrahidropirán-2-ol, továbbá (±)-6-[4,4-(2,3-naftiléndioxi)-pentil] -tetrahidropirán-2-ol, (+ )-6- [4,4-(4,5-dimetil-feniléndioxi)-pentil]-tetrahidropirán-2-ol és (± )-6-[4,4-(l,2-naftüéndioxi)-hexil]-tetrahidropirán-2-ol. Optikailag aktív szteroidok szintéziséhez e vegyületek optikailag aktív formái különösen előnyösen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű dialdehidet valamely (III) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk (mely képletekben Rí, R2, R3 R4 R5 es B jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom). A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált Grignard-reagenseket a megfelelő alkilhalogenidekből vagy helyettesített alkilhalogenidekből könnyen előállíthatjuk. A 4-helyettesített pentil-magnéziumhalogenideket 1 -halogén-4-pentanonokból vagy l-halogén-4-pentanolokból készíthetjük, így pl. valamely l-halogén-4-pentanont önmagában ismert módon valamely ariléndiollal ketállá alakíthatunk, majd a kapott vegyületből magnéziummal önmagában ismert módon Grignard-vegyületet képezünk. A találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott reakciókörülmények a Grignard-reakcióknál használatos körülményeknek felelnek meg. A reakciót általában célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten, azaz 25 C° alatti hőfokon, előnyösen —30 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakciót a Grignard-reakcióknál használatos inert oldószerekben (pl. éterekben, pl. tetrahidrofuránban, vagy szénhidrogénekben) végezhetjük el. Amennyiben a (II) képletben R2 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, a (III) képletű vegyülettel előnyösen valamely monoketált hozunk reakcióba. Valamely, R2 helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (II) képletű dialdehidnek etilénglikollal benzolban kevés p-toluolszulfonsav jelenlétében történő ketalizálásánál előnyösen az R2 csoporttól távolabb elhelyezkedő aldehid-csoport ketalizálódik. A Grignard-reakció után lejátszódó hidrolízis a kívánt, R2 helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó tetrahidropirán-2-olt szolgáltatja. Az (I) képletű reakció-terméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel (pl. extrakció, frakcionálás vagy kromatografálás útján) nyerhetjük ki. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál az (I) képletű vegyületeket általában racemát alakjában kapjuk. A racemátokat kívánt esetben optikailag aktív antipódokra választhatjuk szét. A rezolválást a szokásos módszerekkel végezhetjük el pl. oly módon, hogy a tetrahidropirán-2--olt valamely dikarbonsavval (pl. oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, glutársavval, adipinsavval vagy ftálsavval) félészterré alakítjuk, majd a kapott félésztert optikailag aktív bázissal (pl. brucinnal, efedrinnel vagy kininnel) diasztereomer só képződése közben reagáltatjuk. A sókat szétválasztjuk, majd optikailag aktív alkoholokká alakítjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a tetrahidropirán-2-olt optikailag aktív savval (pl. kámforszulfonsavval) reagáltatjuk, a kapott diasztereomer észtereket szétválasztjuk, majd optikailag aktív alkoholokká alakítjuk. Az (I) képletű vegyületek — mint már említettük — egyensúlyi keverék alakjában vannak jelen. Az 1(b) általános képletű szabad aldehidek jelenlétét a vegyületeknek addíciós termékek (pl. biszulfit-adduktok) képzése útján történő izolálására és tisztítására használhatjuk fel. Az abszolút szteroid-konfiguráció tekintetében szteroid-szintéziseknél kiindulási anyagként előnyösen a szabad aldehid S-formáit alkalmazhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható tetrahidropiranolok szteroidokká történő átalakítását az 1. reakció-sémában ismertetjük. Az la és IV—VIII képletben Z jelentése valamely (XIII) általános képletű csoport; IX— XI. képletben Y jelentése R3CH 2 CO-CH(R5)-általános képletű csoport; B, R1 , R 2 , R 3 , R 4 és R 5 jelentése a fent megadott. Az első reakció-lépésben valamely 1(a) általános képletű vegyületet alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 C°-on, megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) valamely vinilmagnéziumhalogeniddel (pl. vinilmagnéziumkloriddal) reagáltatunk. A reakció során (IV) általános képletű 7-helyettesített-3,7-dihidroxihepténeket kapunk. A (IV) általános képletű dihidroxiheptént szelektíven valamely (V) általános képletű 7-helyettesített-7-hidroxiheptén-3-onná oxidáljuk. Az oxidációt pl. szobahőmérsékleten diklórmetánban mangándioxiddal végezhetjük el. Az (V) általános képletű hidroxiketont 2-metil-ciklopentán-l,3-dionnal kondenzáljuk. A komponenseket toluolban bázis-katalizátor (pl. piridin) jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. E lépésnél (VI) általános képletű 3-helyettesített-6-metil-2,3,5,6a,8-hexahidrociklopenta(f) (1 )benzopirán-7 (1 H)-ont kapunk. A (VI) általános képletű triciklikus ketont pl. lítiumalumíniumhidriddel 0 C°-on tetrahidrofuránban (VII) általános képletű alkohollá redukáljuk, melyet részlegesen (VIII) általános képletű 3-helyettesített-6-metil-2,3,5,6,6a8,9,9a-oktahidrociklopenta(f)(l)benzopirán-7(lH)-ollá hidrogénezünk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson palládium-szén katalizátor jelenlétében végezhetjük el. A (VIII) képletű vegyületből vizes kénsavval, előnyösen vízzel elegyedő oldószerben (pl. acetonban) történő kezeléssel (IX) általános képletű diolt kapunk. A reakció során az ariléndioxicsoport keto-csoport képződése közben lehasad. A (IX) általános képletű diont Jones-reagens-10 lö 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
