161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

161484 15 16 vegyület 1-helyzetébe a megfelelő szubsztituenst az a), c), d), e) módszerek szerint bevisszük. A (XV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a mégfelelő, az 1-helyzetben helyettesi tétlen vegyületet az a) 5 módszer szerint valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a terméket a c)—e) módszereknél leírt módon reagáltatjuk. A (XVIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XIV) általános képletű 4-hidroxi-ve- 10 gyület vagy analógjai (melyeket a (XIV) általános képletű vegyületekkel analóg módon állítunk elő) acilezésével nyerjük. Acilezőszerként előnyösen pl. savanhidrideket (pl. ecetsavanhidridet), savhalogenideket és hasonlókat alkalmaz- 15 hatunk. A reakciót célszerűen savmegkötőszer, így pl. bázis (pl. piridin és hasonlók) jelenlétében, szerves oldószerben (pl. szénhidrogénekben, klórozott szénhidrogénekben, éterekben és hasonlókban) —50 C° és 100 C° közötti hőmérsék- 20 léten hajthatjuk végre. Amennyiben az 1-helyzetben monoalkilamino-csoport helyezkedik el, ezt a csoportot acilezés előtt célszerűen megvédjük (pl. karbobenzoxi-csoport vagy más hasonló védőcsoport se- 25 gítségével). A karbobenzoxi-csoportot a leírt módon távolítjuk el. A (XIX) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XV) általános képletű 4,5-dihidro-vegyületek vagy analógjaik •— melyeket a (XV) 30 általános képletű vegyülettel analóg módon készítünk — acilezésével állíthatjuk elő. Az acilezést pl. toxil- vagy mezilhalogeniddel végezzük el. Célszerűen inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogénekben, pl. benzolban; klórozott 35 szénhidrogénekben és hasonlókban) savmegkötőszer (pl. piridin és hasonlók) jelenlétében, 0 C° és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozhatunk. A (XX) általános képletű vegyületeket a meg- 40 felelő (XVIII) ill. (XIX) általános képletű vegyületekből az ismertetett módon állíthatjuk elő. A (XX) általános képletű vegyületek más előállítási eljárása szerint valamely, az 1-helyzetben helyettesi tétlen vegyületbe az a), c), d), 45 e), f) módszer segítségével szubsztituenst viszünk be. A reakciónál egyidejűleg a 4,5-dehidro-vegyületté történő izomerizálódás is lejátszódhat. Megjegyezzük, hogy a kiindulási anyagokat nem kell izolált állapotban felhasznál- 50 nunk, hanem azokat izolálás nélkül, az előállításuknál képződő reakcióelegyben is alkalmazhatjuk, ill. továbbalakíthatjuk. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal (pl. sósav- 55 val, foszforsavval, hidrogénbromiddal, citromsavval, kénsayval, ecetsavval, hangyasavval, borostyánkősavval, maleinsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonlókkal) savaddíciós sókat képeznek. 60 Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik antikonvulzív, izomrelaxáns, szedatív és anxiolitikus szerként alkalmazhatók. Az antikonvulzív hatást úgy igazoljuk, hogy egereknek (I) általános kép- 65 létű vegyületet vagy sóját adunk be, majd az állatokat pentametiléntetrazol-tesztnek vetjük alá. így pl. a 7-nitro-5-fenil-l-metoximetü-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LD50

= 600—1200 mg/kg p. o.) az antikonvulzív hatás pentametiléntetrazolos vizsgálata szerint Orloff módszere alapján [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254— 7(1949)] 0,5 mg/kg-os (p. o.) APR 2,0 értéket mutat (APR 2,0 értéken valamely antikonvulzív szer mg/kg-ban kifejezett azon dózisát értjük, mely a kezeletlen kontroli-csoporthoz viszonyítva kétszeres Pentetrazol-felhasználást okoz). A 7-nitro-5-fenü-l-etoximetil-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on (LD50 1200—2500 mg/kg p. o.) és a 7-nitro-5-fenil-l-[(2-klóretoxi)-metil]-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LD50

> 5000 mg/kg p. o.) APR 2,0 értéke 0,2 mg/kg ül. 1,8 mg/kg p. o. Ezzel szemben a fenobarbital •— általánosan használt antikonvulzív szer — megfelelő APR 2,0 értéke 30 mg/kg. Az izomrelaxáns hatást a forgórudas módszerrel igazolhatjuk, így pl. a 7-nitro-5-fenil-l-metoximetil-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, a 7-nitro-5-f enil-l-etoximetil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és a 7-nitro-5-fenil-l-[(2-klóretoxi)-metil]-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on HD50 értéke 2 mg/kg, 5 mg/kg ül. 0,5 mg/kg p. o. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vgy szervetlen inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gummit, polialküénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők ül. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. Az adagolást az adott egyéni követelményeknek megfelelően választjuk meg, általában 0,1—10 mg/kg napi dózis előnyösnek bizonyul. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. p éld a 8,1 g (0,15 mól) nátriummetilátot keverés közben 28 g (0,1 mól) l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml dimetilformamiddal képezett, —15 C°-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 10 percen át —15 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd —50 C°-ra hűtjük és —50 C° és —40 C° közötti hőmérsékleten 12 ml (0,16 mól) klórmetil-metilétert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befej ezé-8