161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

161484 33 34 5 1. példa 10 -etil)-l ,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk. O. p. 213—215 C°. A termék etilacetát-alkohol-elegyből történő átkristályosítás után 214—215 C°-on olvad. 4 8. példa 30 g 7-klór-l-(2-klór-l-metoxi-etil)-l,3-dihid-ro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, 200 ml ecetsavanhidrid és 250 ml toluol elegyét 4 órán át lassan hevítjük oly módon, hogy a toluol lassan desztilláljon. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénklorid-éter elegyből kristályosítjuk és alkoholból átkristályosítjuk. 21,5 g 3-acetoxi-7-klór-l-(2--klór-l-metoxi-etil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk, mely 193—195 e'en olvad. 4 9. példa 18 g 3-acetoxi-7-klór-l-(2-klór-l-metoxi-etil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 200 ml metanol és 2 ml trietilamin elegyét 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot kezdődő kristályosodásig bepároljuk majd lehűtjük. 10,5 g 7-klór-l-(2--klór-l-metoxi-etü)-l,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely etilacetátos átkristalyosítás után 191—193 C°-ori olvad. 5 0. példa 10 g 7-klór-l-[(2-klór-etoxi)-metil]-l,3-dihid- 35 ro~5-fenü-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 20 ml pirrolidin, 2 g nátriumjodid és 100 ml dioxán elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éter és 10%-os szó- 40 daoldat között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g kovasavgélen 16:3:1 arányú benzolaceton-trietilamin eleggyel kromatografáljuk. A vékonyrétegkfomatográfiás vizsgálat szerint 45 tiszta frakciókat (7,2 g) egyesítjük és alkoholos sósavval pH = értékre beállítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonéter elegyből kristályosítjuk. 6,5 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-l-[ [2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-metil]- 50 -2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk, mely 163—166 C°-on olvad. záadása után bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és metanolos sósavval pH = 6 értékre állítjuk be. Az elegyet ismét bepároljuk és a maradékot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. 0,4 5 g 7-klór-l,3-dihidro-l[[2-(dimetil-amino)-etoxi]-metil]-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk, mely aceton-éter elegyből történő átoldás után 175—177 C°-on olvad. 30 55 1 g l-[(2-amino-etoxi)-metil]-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot 5 ml 30%-os formaldehid-oldatban oldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. A reakcióelegyet 20 ml metanollal hígítjuk és 60 1 g Raney-nikkel jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éter és 10%-os szódaoldat között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és benzol hoz- 65 5 2. példa 14 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 50 ml jégecet és 20 ml etilviniléter elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkal-15 mazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot 10%-os szódaoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter elegyből történő kristá-20 lyosítása után 10 g kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 100 g kovasavgélen 20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid elegy felhasználásával kromatografáljuk. Éteres kristályosítás után 25 0,65 g l-(l-etoxi-etil)-l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, o. p. 170— 173 C°. Analóg módon 7-nitro-5-fenil-l-metoximetil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. O. p. 139—141 C°. 5 3. példa 10 g 7-klór-l-[(2-klóretoxi)-metil]-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 2 g nátriumjodid, 20 ml dimetilamin és 100 ml dioxán elegyét autoklávban 4 órán át 110—115 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 10%-os szódaoldat és éter között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és benzol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot alkoholban oldjuk. Az oldat pH-ját alkoholos sósavval 6-ra állítjuk be. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. 9,5 g 7-klór-l-[[2-(dimetilamino)-etoxi]-metil]-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk, mely aceton-éter elegyből történő átkristalyosítás után 174—176 C°-on olvad. 5 4. példa 10 g 7-klór-l-[(2-klóretoxi)-metil]-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 2 g nátriumjodid, 20 ml metilamin és 100 ml dioxán elegyét 4 órán át autoklávban 110—115 C°-on melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban lehajtjuk és a maradékot 10%-os szódaoldat és éter-benzol elegy között megosztjuk. A szerves fázist 2 n ecetsavval háromszor extraháljuk. Az extraktokat éterrel mossuk, 2 n nátronlúggal meglúgosítjuk és benzol-éter eleggyel extraháljuk. A nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk; 5 g sárga olajat kapunk. A nyert olajos terméket 120 g kovasavgélen (Merck 17