161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

161484 27 28 ridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. Alkoholos kristályosítás után 4,4 g 7-klór-l,3-dihidro-3--hidroxi-l-(metoximetii)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 138—139 C°. 3 6. példa 0,8 ml foszfortrikloridot 1 g 1,3-dihidro-l-(metoximetil)-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid 15 ml metilénkloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot 10%-os szódaoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék alkoholos kristályosítás után 0,6 g 1,3-dihidro-l-(metoximetü)-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 139—141 C°. 3 7. p él d a 0,95 g 7-klór-l-(metoximetil)-5-fenil-l,3,4,5--tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 ml kloroformmal képezett, —10 C°-ra hűtött szuszpenziójához 12 ml 0,5 mólos kloroformos brómoldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0—5 C°-on keverjük, majd 25 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, híg nátronlúggal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel kromatografáljuk. 0,63 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,5 g cinkport részletekben 3,3 g 7~klór-l,3--dihidro-(l-metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid 40 ml metilénkloriddal és 10 ml jégecettel képezett oldatához adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen át keverjük, szűrjük, a szűrletet vizes ammóniával és vízzel mossuk, a metilénkloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradék alkoholom kristályosítása után 2,4 g 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 135—136 C°. A termék alkoholos átkristályosítás után 136—138 C°-on olvad. Analóg módon állítunk elő 7-nitro-5-fenil-l-metoximetil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont is. O. p. 139—141 C°. 3 8. példa 0,67 g 7-klór-4-hidroxi-l-(metoximetil)-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont és 0,63 g diciklohexilkarbodiimidet 20 ml toluolban 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A diciklohexilkarbamidot szűrjük és a szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az extraktokat ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szárított extraktokat bepároljuk és a maradékot 15 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel kromatografáljuk. 0,25 g tiszta 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely a 2. példában leírt spektroszkópikus tulajdonságokkal rendelkezik. 5 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,3 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot 30 ml jégecetben 0,3 g platinaoxid jelenlétében at-10 moszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 400 ml hidrogén felvétele után a katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük és az oldatot 2 n sósavval extraháljuk. A vízzel mosott 15 benzolos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék metanolos kristályosítása után 1,1 g 7-klór-4-hidroxi-l-(metoximetil)-5-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely 168—172 C°-on olvad. A tiszta termék metano-20 los átkristályosítás után 173—175 C°-on olvad. A sósavas extraktokat szódaoldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szárított extraktokat bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,4 g 7-klór-l-(met-25 oximetil)-5-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Analóg módon 7-nitro-5-f enil-1 -metoximetil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. O. p. 139—141 C°. 30 3 9. példa 0,37 g 2-ammo-2'-benzoil-4'-klór-N-(metoximetil)-acetanilid-hidroklorid vizes oldatát híg ammóniával meglúgosítjuk és a kiváló bázist 35 metilénkloriddal extraháljuk. A nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk és a maradékot 10 ml metanollal melegítjük. Ujabb bepárlás után 0,28 g vékonyrétegkromatográfiailag egységes 7-klór-l,3-dihidro-l-(metoximetil)-5-40 -fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely a 2. példában megadott spektroszkópiás adatokkal rendelkezik. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 45 12,7 g 2'-benzoil-2-(benziloxikarbonil)-amino-4'-klór-acetanilid 150 ml dimetilformamiddal képezett, —10 C°-ra hűtött oldatához 2,2 g nátriumhidrid-szuszpenziót (50%-os ásványolajos) adunk. 15 perces keverés után —10 C°-on 3,6 g 50 klórdimetilétert csepegtetünk be. Az adagolás befejeződése után az elegyet hűtés nélkül 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük és éterrel többször extraháljuk. A szárított éteres extraktokat bepároljuk és a kapott ma-55 radékot 300 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel kromatografáljuk. A kapott, vékonyrétegkromatográfiailag egységes 2'-benzoil-2-(benzüoxikarbonil)-amino-4'-klór-N-metoximetil-acetanilid az aláb-60 bi spektrális adatokat mutatja: Tömegspektrum: M+

: 466 Főfragmensek: 274, 244, 214, 108, 105, 91, 77-65 értéknél m 14