161484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on-származékok előállítására

16148 21 -éterrel a 15. példában ismertetett módon reagáltatunk. Metanolos kristályosítás után 15 g 7--klór-l-[(2-klóretoxi)-metil]-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 96— 98 C°. A termék másik kristályformája 128— 5 130 C°-on olvad. 17. példa 14,5 g 7-kór-l,3-dihidro-5-(0-klór-fenil)-2H- 10 -l,4-benzodiazepin-2-on 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatát •—20 C°-ra hűtjük és 4 g nátriummetilátot adunk hozzá. Az elegyet 5 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —50 C°-ra hűtjük. Ezután 7 g klórmetil-2-klór- 15 etil-étert csepegtetünk hozzá, majd a hőmérsékletet 15 perc alatt —20 C°-ra hagyjuk emelkedni és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket 250 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilén- 20 klorid elegy felhasználásával kromatografáljuk. Az egységes frakciók éteres kristályosítása után 8,6 g tiszta 7-klór-l-[(2-klóretoxi)-metil]-5-(0--klór-f enil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2--ont kapunk. O. p. 92—93 C°. A termék másik 25 kristályformája 131—133 C°-on olvad. 18. példa 14 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzo- 30 diazepin-2-on 100 ml dimetilformamiddal képezett, —20 C°-ra hűtött oldatát 4 g nátriummetiláttal elegyítjük és 5 percen át keverjük. Az elegyet —50 C°-ra hűtjük és 9,7 g 1,2-diklór-l-metoxi-etánt csepegtetünk hozzá. A hőmérsék- 35 letet 30 perc alatt —10 C°-ra hagyjuk emelkedni. A nyersterméket a szokásos feldolgozás után metanolból kristályosítjuk. Metilénklorid-metanol elegyből történő átkristályosítás után 162—164 C°-on olvadó tiszta 40 l-(2-klór-l-metoxi-etil)-l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 19. példa 45 27,1 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-ból, 8 g nátriummetilátból és 19,5 g 1,2-diklór-l-metoxi-etánból a 18. példában ismertetett módon 7-klór-l-(2-klór-l-metoxi-etil)-1,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont 50 kapunk. Metilénklorid-metanol-elegyből történő átkristályosítás után 17,5 g tiszta terméket kapunk, mely 152—155 C°-on olvad. 20. példa 55 36,3 g 7-klór-l-t(2-klóretoxi)-metil]-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 22,4 g ftálimidkálium 300 ml dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját keverés közben nitrogén- 60 atmoszférában 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után szűrjük és a szűrletet finom vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük, az oldatot szűrjük és a ßzurletet is- 65 22 mét bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 10 ml éterrel elegyítjük és beoltás után keverés közben kristályosítjuk. A beoltókristályokat kromatográfiás tisztítás után nyerjük. Metilénklorid-metanol elegyből történő átkristályosítás után 29 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-l-[(2-ftálimido-etoxi)-metil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 138—139 C°. 14,7 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-l-[(2-ftálimido-etoxi)-metil]-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 200 ml alkoholban 3,5 g hidrazinhidrát jelenlétében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük, a kikristályosodó ftálazint vákuumban leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2 n ecetsav és éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, szűrjük, és 2 n nátronlúggal megiúgosítjuk. A kiváló bázost éterrel extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alkoholban felvesszük és etanolos sósavval pH 5—5,5 értékre állítjuk be. Az elegyet bepároljuk és a maradékot etilacetát-metanol elegyből kristályosítjuk. 5 g l-[(2-aminoetoxi)-metil]-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 147—150 C°. 2 1. példa 3,63 g 7-klór-l-[(2-klóretoxi)-metil]-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 30 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 1,65 g káliumacetáttal elegyítjük és nitrogén-atmoszférában 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 50 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kiváló gyantát, elválasztjuk és metilénkloridban felvesszük. A vízzel mosott és nátriumszulfát felett szárított oldatot bepároljuk és a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografalva 4:1 arányú metilénklorid-etílacetát oldószerelegy felhasználásával tisztítjuk. A kapott 1--[(2-acetoxietoxi)-metil] -1,3-dihidro-5-f enil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 92—94 C°-on olvad. 8 g l-[(2-acetoxietoxi)-metil]-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 100 ml vízmentes metanolban melegen oldunk. Az oldathoz 0,2 g nátriummetilátot adunk, majd 1 órán át állni hagyjuk. Ezután 0,4 ml jégecetet adunk hozzá, vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik. 6 g 7--klór-1,3-dihidro-l-[(2-hidroxietoxi)-metii] -5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 2 2. példa 16 g vízmentes káliumacetát 300 ml toluollal és 500 ml dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját keverés közben melegítjük. 400 g oldószer átdesztillálása után 36 g 7-klór-l-(2-klór-l-metoxi-etil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 11