161453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükofuranózvegyületek előállítására
11 161453 12 23 g l,2-0-izopropilidén-3-0-(4-klórbenzil)-5,6- di-O-benzil-o-D-glükofuranózt 600 ml izobutanolos n|l hidrogénkloriddoldatban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 22 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 0-5° hőmérsékletre lehűtve, 10 n vizes nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és kevés vízzel mossuk. Az oldat főtömegét rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot vizes nátriumhidrogénszulfitoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban, (0,05 mm Hg) 130 ° hőmérsékleten melegítve gáztalanítjuk; a kívánt izobutil-3-0-(4-klórbenzil)-5,6-di-O- benzil-D-glükofuranozidot sűrűnfolvó olajszerű termék alakjában kapjuk; [a]|^ = -50° ± 1° (c=l kloroformban). 10 13. példa 15 g 3,5,6- tri-0- benzil-D-glükofuranóz 15 ml absz. piridinnel készített oldatához 15 ml ecetsavanhidridet adunk és 15 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd lehűtjük 0-5 ° hőmérsékletre. 15 r& vizet adunk hozzá, a kivált olajat elkülönítjük és éterrel felvesszük; a szerves oldószeres oldatot jéghideg 2 n sósavoldattal, majd jeges vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a (VI) képletű l,2-di-0- acetil-3,5,6-tri-O-benzil- D-glükofuranózt kapjuk, amelyet átkristályosítással tisztítunk. A termék 0,05 mm Hg-oszlop nyomáson 240°-onforr;[a]^_ = -17° ± 1° (c = 1,107 kloroformban). A fentemlített glükofuranóz -vegyületek az alábbi példákban leírt módon alakíthatók át a megfelelő gfükofuranozidvegyületekké; A/ példa 220 g 3,5,6- tri- O-benzil- D- glükofuranózt 15,6 g 40 hidrogénkloridgázt tartalmazó 2200 ml absz. etanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben 1 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jégfürdőben hűtve, 30%-os vizes nátriumhidroxioldat hozzáadásával .. 7 - 7,5 pH-értékre állítjuk; a képződött szervetlen csapa- 45 dékot kiszűrjük és 100-100 ml etanollal kétszer utánamosunk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson 20-25° hőmérsékleten 1100 ml térfogatra bepároljuk és a kapott koncentrált oldatot 880 ml víz 15 perc alatt történő hozzáadásával felhígítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 50 óra hosszat állni hagyjuk nitrogén-légkörben, majd a kivált színtelen olajos réteget elkülönítjük, 1000 ml absz. éterben oldjuk és az oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson 2 óra hosszat 40-50° hőmérsékleten tartjuk és ilymódon gáz- 55 talanítjuk. így tiszta színtelen viszkózus folyadék alakjában kapjuk az etil-3,5,6-tri-0-benzil-D-glükofuranozidot. Ez a tennék kalciumszulfátot tartalmazó kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával, kloroformból ill. 70:30 ciklohexán-aceton elegyből ill. 85:15 arányú kloroform-etilacetát 60 eteevbó'l álló rendszerekben az a-anomerre jellemző 0,45, 0,50 ill. 0,56 Rr értékű foltok - [ajíl = *21° (c = 1 kloroformban) — és a 0-anomerre jellemző #13, 0,35 ill. 0,27 Rfértékű foltok - (a]^. = -56° (c = 1 kloroformban) -mellett további anyagok jelenlétét nem mutatja. A termék fajlagos forgatóképessége [<*]— = -28° ± 1° (c = 1,16 kloroformban), kitermelés 227 g, az elméleti érték 97%-a. B/ példa 70 2,1 g 3-O-n- propil-,5,6-di-0-(4-klórbenzil>-D -glükofuranózt 0,156 g hidrogénkloridgázt is tartalmazó 25 ml absz. etanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 30%-os vizes 75 nátriumhidroxidoldattal, hűtés közben 7 - 7,5 pH-értékre állítjuk, leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd részt etanollal utánamossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson 30° hőmérsékleten eredeti térfogatának felére pároljuk be és vízzel hígítjuk. A képződött olajszerű csapadékot elkülönítjük és nagyvákuumban desztilláljuk. Ilymódon gyengén sárgás olaj alakjában kapjuk az etü-3-0-n-propil-5,6-di-0-(4-klórbenzil)- D-glükofuranozidot, amely 0.01 mm Hg-oszlop nyo-20 25 30 35 D = -17° (c= 1 máson 195 -on desztillál át; faj kloroformban). ' Cl példa 2 g 3-0-(4-klórbenzil)- 5,6- di-O- benzil-D- glükofuranózt feloldunk 0,156 g hidrogénkloridgázt is tartalmazó 25 ml absz. izobutanolban, majd az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben 1 óra hosszat állni hagyjuk, azután 30%-os vizes nátriumhidroxidoldattal hűtés közben 7 - 7,5 pH-értékre állítjuk, leszűrjük és a szilárd részt etanollal utánamossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson, 30° hőmérsékleten eredeti térfogatának felére pároljuk be, majd vízzel hígítjuk. Az olajszerű csapadékot elkülönítjük és nagyvákuumban gáztalanítjuk; ilymódon sűrűnfolyó olajszerű termék alakjában kapjuk az izobutil-3-0-(4-klórbenzil)-5,6-di-0-benzil-I> glükofuranozidot.[a i i£_ kloroformban). D -50° ± 1° (c = 1 14. példa j 0,2 g hatóanyagtartalmú tablettákat az alábbi összetételben állíthatunk elő: Alkotórészek (10 000 tablettára számítva): 3,5,6-tri-O-benzil- D-glükofuranóz magnéziumszilikát búzakeményítő polivinilpirrolidon kolloid kovasav talkum magnéziumsztearát 2000 g 1000 g 1350 g 200 g 250 g 150 g 50 g A tabletták elkészítése céljából a 3,5,6-tri-O-benzil-D-glükofuranózt a magnéziumtriszilikáttal, a búzakeményítő egy részével és a kolloid kovasavval összekeverjük, a keveréket átszitáljuk és polivinilpirrolidon metilénkloridos oldatával megnedvesítjük olymértékben, hogy gyengén képlékeny masszát kapjunk. Ezt szitán átnyomjuk és megszárítjuk, az így kapott szemcsés anyagot még egyszer átszitáljuk, majd hozzákeverjük a búzakeményítő fennmaradt részét, a talkumot és a magnéziumsztearátot és a keveréket 0,5 g súlyú tablettákká sajtoljuk. 15. példa I 0,2 g hatóanyagtartalmú tablettákat az alábbi összetételben is előállíthatunk: Alkotórészek (5000 tablettára): 3-0-(4-klórbenzil)-5,6-di-0-benzil-D-glükofuranóz 1000 g magnéziumtriszilikát 500 g búzakeményítő 675 g polivinilpirrolidon 100 g kolloid kovasav 125 g talkum 75 g magnéziumsztearát 25 g A fenti keverékből a 14. példában leírthoz hasonló módon készítjük el a tablettákat. 16. példa Előállíthatunk továbbá 0,2 g hatóanyagtartalmú tablettákat az alábbi összetételben is: 6
