161453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükofuranózvegyületek előállítására
3 161453 4 (la) általános képletű glükofuranózok és elsősorban a tiszta 3,5,6-0- tribenzil- D-glükofuranóz rendkívül előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Így pl. bizonyos szilárd alakú gyógyszerkészítmények, mint a tabletták és a végbélkúpok sokkal egyszerűbb módon állíthatók elő az (I) általános képletű szilárd glükofuranózok hatóanyagként való felhasználásával, mint pl. az olajszerű állapotú hasonló glükofuranozid-származékokkal. A találmány szerint előállításra kerülő vegyületek azonban felhasználhatók kiindulóanyagként más farmakológiailag értékes vegyületek előállítására; így pl. az (I) általános képletű glükofuranózoknak valamely alkohollal, sav jelenlétében történő kezelése útján a megfelelő glükofuranozidokat állíthatjuk elő. A találmány elsősorban a csatolt rajz szerinti (la) általános képletnek megfelelő D-glükofuranóz- vegyületek előállítására irányul; ebben a képletben az R3 , R s ' és R' 6 rövidszénláncú alkil-, pl. metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot, elsősorban azonban az aromás gyűrűben a fentebb említett módon helyettesített benzilcsoportot képvisel, mimellett R'3 , R 5 ' és R'6 együtt legalább 4 szénatomot tartalmaz; kiterjed továbbá a találmány ebben a vonatkozásban az említett vegyületek rövidszénláncú alkanoil származékainak, különösen a 3,5,6-tri-O-benzil- D-glükofuranóznak tiszta állapotban történő előállítására. Mindezek a vegyületek az a- vagy 0-anomer alakjában vagy anomerelegy alakjában állíthatók elő. Külön említést érdemelnek az olyan (la) álta}ánog képletű D-glükofuranóz-vegyületek, amelyekben az R'3 R' 5 és R, csoportok egyike helyén egy a benzilgyűrűben halogénatommal vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport, a többiek helyén pedig egy-egy a benzolgyűrűben adott esetben pl. a rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy halogénatomokkal vagy halogénszerű csoportokkal, mint trifluormetücsoporttal helyettesített benzilcsoport áll, továbbá ezek rövidszénláncú alkánkarbonsawal képezett acilszármazékai, amelyek szintén a- vagy 0-anomerek vagy anomerelegyek alakjában állíthatók elő. E vegyületek sorából is kiemelendők a 3-0-benzü- 5,6- di-O-R'-D-glükofuranózok és 3-0-R'-5,6- dibenzil-D-glükofuranózok - ahol R' egy a benzolgyűrűben egy halogén-, főként klóratommal vagy egy, rövidszénláncú alku-, főként metücsoporttal, előnyösen a benzolgyűrű p-helyzetében helyettesített benzilcsoportot képvisel, elsősorban pedig a 3-0- (4-klórbenzil)- 5,6-di-O-benzü-D- glükofuranóz. Az érteke« tulajdonságokat mulató ilyen vegyületek egy további csoportjaként az olyan (la) általános képletű D-glű* kofuranóz -vegyületek, amelyekben R'3 rövidszénláncú alkucsoportot képvisel, R'5 és R^ pedig egy-egy a benzolgyűrűben adott esetben a fentebb leírt módon pl. egy halogénatommal vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot jelent, valamint az ilyen vegyületek rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal képezett acilszármazékai említendők, amelyek szintén a- vagy /3-anomer alakjában vagy anomerelegy alakjában állíthatók elő; e vegyületek sorából különösen kiemelendők a 3-0-R3 "-5,6-di-0-R"-D-glükoruranózok - ahol R3 " rövidszénláncú alkilcsoportot, R" pedig egy adott esetben a benzolgyűrűben halogénatommal, különösen klóratommal, előnyösen e 4-helyzetben helyettesített benzilcsoportot képvisel, elsősorban pedig a 3-0-n-propil-5,6-di-0-(4-klórbenzil> D-glükofuranóz. Az (I) általános képletű vegyületeket olymódon állíthatjuk elő, hogy valamely a csatolt rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - e képletben Y egy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, cikloalkil- vagy fenil-(rövidszénláncú)- alkilcsoportot, Z pedig hidrogénatomot vagy valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav acilcsoportját, vagy pedig Y és Z együtt egy adott esetben rövidszénláncú alku- vagy fenilcsoporttal helyetteített metiléncsoportot képvisel - vizes közegben savval kezelünk és a kapott terméket kivánt esetben, ill. ha egy (la) általános képletű D-glükofuranöztól - e képletben R3, R 5 , és R' 6 csoportok egyike a benzolgyűrűben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot jelent, a másik kettő pedig a benzolgyűrűben adott esetben rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoportot jelent, vagy pedig R'3 egy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, R'5 és R, pedig a benzolgyűrűben adott g esetben rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoportot jelent - vagy ennek rövidszénláncú alkanoil származékától különböző termékről van szó, akkor tisztítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet rövidszénláncú •• o alkanoilszármazékká, vagy rövidszénláncú alkanoilszármazék alakjában kapott vegyületet szabad hidroxilcsoportot tártai mázó vegyületté alakítjuk, és/vagy a kapott anomerelegyet anomerekre választjuk szét Cikloalkilcsoportok lehetnek adott esetben pl. rövidszén-15 láncú alku-, elsősorban metilcsoportokkal egyszeresen, kétszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopropü-, ciklobutU-, ciklopentil-, ciklohexil-, vagy cikloheptilcsoportok. Helyettesített fenücsoportok elsősorban 4-helyzetben tartalmaznak helyettesítőt, többszörös helyettesítés esetén a 20 helyettesítők egyformák vagy különbözőek lehetnek. A metiléncsoport helyettesítőiként elsősorban rövidszénláncú alkil-, pl. etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-, különösen metilcsoportok említhetők meg. További szubsztituensei lehetnek a metüéncsoportnak az adott esetben pl. a 25 fent említett módon helyettesített fenücsoportok. Savakként, amelyek különösen az olyan (II) általános képletű glükozidok hasítására alkalmasak, ahol Y nem kapcsolódik Z-hez, általában Lewis-féle savak, előnyösen ásványi savak, pL kénsav, különösen pedig halogénhidrogénsavak, * elsősorban sósav, továbbá szerves savak, mint szerves karbonsavak, pL ecetsav, vagy szerves szulfonsavak, pl. p-toluolszulfonsav, továbbá adott esetben az üyen savak elegyei, mint ecetsav és sósav vagy p-toluolszulfonsav, vagy Lewis-sav jellegű sók kerülhetnek alkalmazásra. Különösen előnyösen 35 alkalmazható erre a célra ecetsav, pl. 40%-nál töményebb, különösen kb. 50-70%-os vizes ecetsav, valamint a vizes sav-elegyek, pL vizes ecetsav-kénsav elegy. A reakció homogén vagy heterogén fázisban folytatható le; kívánt esetben katalizátorok, pl. katalitikus mennyiségű foszforsav adagolá-40 sával gyorsíthatjuk a reakciót. A (II) általános képletű olyan kiindulóanyagokat, amelyekben az Y és Z csoportok együttesen képviselnek egy metiléncsoportot, vizes közegben kezelhetjük egy savval, pl egy fentebb említett Lewis-sawal, különösen egy ásványi savval, mint sósavval vagy kénsawal vagy pedig egy szerves karbonsavval mint pl hangyasawal, vagy oxálsawal; a reakció lefolytatásához adott esetben oldószerként pl. ecetsav is alkalmazható. A fenti reakciókat előnyösen valamely higítószer jelenlété°Q ben folytatjuk le (a reagensként alkalmazott vizes sav vagy egy szerves karbonsav, pl ecetsav vagy ecetsav és szerves oldószer elegye, pl. acetonitril is célszerűen alkalmazható üyen higítószerként) szükség esetén hűtés alkalmazásával, általában azonban szobahőmérsékleten vagy magasabb (pl. 55 kb. 25 C-150 C közötti) hőmérsékleten folytathatjuk le; adott esetben zárt edényben és/vagy közömbqs gáz, pl. nitrogén-légkörben is dolgozhatunk. Az (I) általános képletű glükofuranózok - mint azt már a °° fentiekben említettük - meglepő módon kristályos alakban állíthatók elő és így a megfelelő glűkofuranozidokkal ellentétben sokkal egyszerűbb és kíméletesebb módszerekkel, pl. átkristályosítással tisztíthatók, ezáltal nagytisztaságú, pl. a lehetséges bomlási termékektől (amelyek nagyyákuum-desz-65 tilláció vagy magasabb hőmérséklet alkalmazása esetén könnyen keletkeznek) mentes vegyületeket kaphatunk. Magától értetődik, hogy a találmány szerinti eljárás termékei tisztíthatók valamely adszorbensanyagon való adszorbeáltatás és eluálás útján (beleértve az oszlop-, réteg- és papírkromatog' ° ráfiát is) vagy desztülációval is. A 2-helyzetben acüezett vegyület alakjában kapott termékek a szokásos módszerekkel, mint elszappanosítás, pl. alkalikus szerekkel, mint vizes földalkáli- vagy alkálihidroxi-76 dokkal yagy -karbonátokkal vagy ezüst-oxiddal vizes vagy
