161452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefalosporánsav előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja. 1968. VIII. 30. (CI-820) Elsőbbsége: Svájc, 1968. VI. 14. (8832/68) Közzététel napja: 1972. április 28. Megjelent: 1974. II. 15. 161452 Nemzetközi osztályozás: C 074 99/24 Feltalátó(k): Dr. Bickel Hans, Binningen, Dr. Bosshardt Rolf, Ariesheim, Dr. Fechtig Bruno, Binningen, Dr. Müller Johannes. Ariesheim, Dr. Peter Heinrich, vegyészek, Riehen, Svájc. Tulajdonos: CIBA-GEIGY A.G., Basel, Svájc Eljárás 7-amino-cefalosporánsav előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 7-amino- cefalosporánsav (7-ACA) előállítására. 7-ACA cefalosporin C alapvázú ismert; antibiotikum. Ismeretes, hogy a 7-ACA-t úgy állítjuk elő ( L4.pl. az 1394 820. sz. francia szabadalmi leírást), hogy egy (1) általános képletű N-védett cefalosporin C -diészterének imidhalogenidjét - amely képletben Y védett aminocsoportot és OR lehasítható észtercsoportokat jelent - megfelelő iminoéterré, pl. rövidszénláncú alkiriminoéterré alakítanak, az iminoétert hidrolizálják és a kapott 7-ACA- észtert szabad savvá szappanosítják el. Ismeretes továbbá a 959 853 sz. brit szabadalmi leírásból a 6 -amino- penicillánsav karboxilcsoportjának valamely 2 általános képletű szililalkohollal - ahol a képletben R,, R, és R3 alkil-, aril- vagy aralkücsoportot jelent - történő reagáltatás útján végzett észterezése. A 6-amino- penicillánsav karboxilcsoportjának valamely 3 általános képletű sztannilalkohollal - ahol a képletben R,, R3 és R 3 jelentése megegyezik a fent megadottakkal - történő észterezését az 1 507 866 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy előnyösebben" állíthatjuk elő a 7-ACA-t, ha cefalosporin C cinkkomplexet szililcsoport vagy sztannilcsoport bevitelére alkalmas (I) általános képletű alkoholgyökét tartalmazó vegyülettel -ahol a képletben A jelentése Si vagy Sn, R,, R, és R, jelentése azonos, nevezetesen rövidszénláncú alkil-, aril- rövidszénláncú alkil- vagy árucsoport lehet - reagáltatunk, az így kapott diésztert halogénimid-képző szerrel imidhalogeniddé, előnyösen klórimiddé alakítjuk, az imidhalogént alkohollal, előnyösen rövidszénláncú alkanollal a megfelelő iminoéterré alakítjuk, majd az iminoéter C = N-kettőskötését vizes közegben 6 pH érték alatt végzett kezeléssel megbontjuk. Az eljárás előnyös foganatosítási módjához szilil-, illetve sztannücsoDOrt bevitelére alkalmas vegyületként tri- (rövidszénláncú)- alkil-szililhaJogenidet, pl. trimetil-, szüilkloridot, illetve tri-(rövidszénláncú)- alkil-sztannil halogenidet, pL tri(n-butü> sztannilkloridot használunk. Ezeket a műveleteket önmagában ismert módon, pl. az 1 394 820 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon valósíthatjuk meg. Az iminoéter-képzést víz távollétében végezzük. i i Az új eljárást különösen előnyösen lehet nagyüzemileg megvalósítani így célszerűen eljárhatunk úgy, hogy a cefalosporin C-t kristályos cinkkomplex alakjában kicsapjuk a fermentációs oldatból, leválasztjuk, majd ezt a terméket további tisztítás nélkül egyenesen szilil- vagy sztannilcsoport bevitelére alkalmas anyaggal kezeljük. Az adott esetben szűrés után, színtelen, világos oldatot nyerünk, amely közvetlenül az imidhalogenid előállításához alkalmazható. Ugyanebben a reakcióközegben az iminoéter képzését és annak 7-ACA-vá történő hidrolízisét is megvalósítjuk. Az oldatból a 7-ACA közvetlenül kikristályosodik, előnyösen 3-4 pH értéken. A termék olyan tiszta (vékonyrétegkromatográfiásan egységes), hogy közvetlenül használható: a 7-amino- csoport acilezésére. A hozam az elméleti hozam 90%-a. Az 1 394 820. sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás hozama az elméleti hozam 82%-a. A szilil- vagy sztannilcsoport bevitelét pl. egy (II) általános 25 képletű vegyülettel valósíthatjuk meg, ahol A, R,, R, és R3 a fenti jelentésűek és X halogénatomot, különösen klóratomot jelent Eljárhatunk úgy, hogy a cefalosporin C fénkomplexet klórtrimetUszilánnal vagy tri-n-butil- ónkloriddal reagáltatjuk. 30 A reakciókat víz és alkohol távollétében, inert szerves oldószerben, így szénhidrogénekben, pl. benzolban vagy toluolban, vagy klórozott szénhidrogénekben, így kloroformban vagy metilénkloridban, vagy éterekben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, etilénglikoldimetiléterben vagy pedig nit-35 rilekben, így acetonitrilben valósítjuk meg, előnyösen szoba-10 15 20 T614S2
