161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására

11 161451 12 12. példa 5,12 g 4^acetil-l-(l- metil- 4-piperidil)-5- metil-pirazolmonohidroklorid, 1,8 g paraformaldehid és 60 ml etanol elegyéhez 3,92 g 4-fenil-l,2,5,6- tetrahidro- piridin-hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kristályos alakban kiválik a (XIV) képletű l-(l-metil-4-piperidü> 5-metil-4-[l- oxo-3-(4-fenü- 1,2,5,6- tetrahidro-1-piridil) -propilJ-pirazol- dihidroklorid, amely metanol és izopropanol elegyébó'l történő' átkristályosítás után 275°-on bomlás közben olvad. E sóból a szabad bázist valamely erre alkalmas alkalikus szerrel, pL 2 n nátriumhidroxidoldattal való kezelés útján kapjuk. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kündulóanyagot az alábbi módon állítjuk elő: 16,2 g etoximetilén-acetilacetont 50 ml dioxánban oldunk, az oldatot 0° hőmérsékletre hűtjük és cseppenkint hozzáadjuk 13,2 g 1-metil- 4-hidrazin >piperidin 100 ml dioxánnal készített oldatát. 25 perc alatt befejezzük a hozzáadást és a reakciólegyet szobahőfokon 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot benzolban oldjuk és aluminiumoxiddal töltött oszlopon át szűrjük. A szűiedék elpárologtatása után maradékként színtelen folyadékot kapunk, ezt éterben oldjuk és izopropanolos hidrogénkloridoldattal kezeljük; ilymódon kapjuk a 4-acetil-5-metil- l-(l-metil-4- piperidil) -pirazol- monohidrokloridot, amely metanol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 302°-on bomlás közben olvad. 13. példa 2,56 g 4-acetil- 5-metil- l-(l-metil- 4-piperidil)- pirazolmonohidroklorid, 0,9 g paraformaldehid és 30 ml etanol elegyéhez 2,3 g 4-(4-klórfenil)-l,2,5,6- tetrahidro-piridinhidrokloridot és 2 csepp tömény sósavat adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (XV) képletű 4- (3-[4-(4-klórfenil)- 1,2,5,6 -tetrahidro- 1-piridilJ - 1-oxo- propü} -5-metil- l-(l-metil- 4- piperidil)- pirazol- dihidroklorid, amely metanol és izopropanol elegyébó'l történő átkristályosítás után 269-270°-on bomlás közben olvad. Ez a só valamely erre alkalmas bázissal, pl. vizes n káliumhidroxidoldattal való kezelés útján alakítható át a szabad bázissá. 14. példa 2,94 g 4-acetil- 1-karbetoxi- 5-metil- pirazol, 1,35 g paraformaldehid és 60 ml etanol elegyéhez 3,48 g 4-(4-klórfenil)-piperidin- hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk, azután lehűtjük. A (XVI) képletű 1-karbetoxi-4- {3-[4-(4-kÍórfenü)- 1-piperidino] -1-oxo- propil} -5-metil- pirazol- hidroclorid kristályos alakban kiválik; ez a termék metanolból történő átkristályosítás után215-216°-on bomlás közben olvad. A fenti sót valamely erre alkalmas alkalikus szerrel való kezelés útján alakíthatjuk át a megfelelő szabad bázissá. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 120 g etoximetilén-acetilaceton és 250 ml éter elegyét 0° hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 80 g N-karbetoxi-hidrazin 750 ml éterrel készített oldatát. A hozzáadást 2 óra alatt fejezzük be. majd a reakcióelegyet szobahőfokon 8 óra hosszat keverjük. A kristályos anyagot leszűrjük, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott hidrazon 140° olvad. 145 g fenti terméket nitrogén- légkorben 3 óra hosszat hevítünk 160 hőmérsékleten. Szobahőfokra való lehűlés után 500 ml éterrel hígítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot éterből átkristalyosltva kapjuk a 4-acetiI-l-l::arbetoxi 5-metil-pirazolt, amely 67°-on olvad. E termék tioszemikarbazonja 212°-on, guanilhidrazon-hidrokloridja pedig 206°-on olvad. 75. példa 2 g 4£-|4-(4- klórfenil)- 1,2,5,6- tetrahidro-1-piridil] 10 -1-oxo- propil-} 5-metil- 1-fenil- pirazol- hidroklorid 100 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatát szobahőfokon hozzácsepegtetjük 0,2 g nátriumbórhidrid 50 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőfokon 1 óra hosszat keverjük, majd 5 óra hosszat forraljuk 15 visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kristályos csapadék alakjában kapjuk a (XVII) képletű 4- 3-[4-(4-klórfenil> 1,2,5,6-tetrahidro-l-piridilJ-l- hidroxi-propil -5- metil-1- fenil-pirazolt, amely metilénklorid és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 135-136°-on olvad. 16. példa 20 g l-karbetoxi-5-metil- 4-| l-oxo-3-(4-fenil- 1,2.5.6- tet-25 rahidn>l-piridi)-propil)- pirazol hidroklorid és 130 g kukoricakeményítő elegyét alaposan összekeverjük, majd egy 30 g kukoricakeményítőbó'l és 100 g desztillált vízből készített pépet keverünk hozzá. A masszát alaposan összegyúrjuk, szemcsésítjük és 45° hőmérsékleten megszárítjuk. A szemcsés 30 anyaghoz 14 g talkum és 6 g magnéziumsztearát keverékét adjuk, alaposan összekeverjük, majd 0,01 g vagy 0,05 g egyenkinti hatóanyagtartalmú tablettákká sajtoljuk. 35 17. példa 1,6 g 4-acetil-1-(4- karbetoxi-feni!)-5-metil- pirazol, 0,54 g paraformaldehid és 20 ml etanol elegyéhez 1,3 g 4-fenil-1,2,5,6- tetrahidropiridin- hidrokloridot és 2 csepp tömény 40 sósavat adunk, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés hatására kikristályosodik a (XVIII) képletű l-(4-karbetoxifenil)-5-metil4-[l oxo-3-( 4-íenil-l,2,5,6-tetrahidro-l- pindil)- propil]- pirazol-hidroklorid, amely metanol és izopropanol elegyéből történő át-45 kristályosítás után 217-218°-on bomlás közben olvad. A fenti só vizes oldatának vizes n natriumhidroxidoldattal történő meglúgosítása útján nyerhetjük a szabad bázist. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő; 50 15,6 g etoximetilén-acetilaceton 50 ml éterrel készített oldatát 0° hőmérsékletre hűtjük le és cseppenkint hozzáadjuk 18 g 4-hidrazino- benzoesav-etilészter 200 ml éterrel készített oldatát A hozzáadás 55 perc alatt fejeződik be, ezután a reakcióelegyet 18 óra hosszat keverjük szoba-55 hőfokon. Az oldószer ledesztillálása után kristályos maradékként kapjuk az l-(4-karbetoxifenil)-4- acetil-5-metil- pirazolt, amely éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 114°-on olvad. 18. példa 4,9 g 4-acetil- l-(3-klór-4- metil- fenil)- 5-metilpirazol, 1,8 g paraformaldehid és 50 ml etanol elegyéhez hozzáadjuk 4,5 65 g 4-fenil- 1,2,5,6- tetrahidropiridin- hidroklorid és 4 csepp tömény sósav elegyét. A reakcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt; lehűtéskor kikristályosodik a (XIX) képletű l-(3-klór-4-metil-fenil)- 5-metil- 4-l-l-oxo-3-(4-fenil- 1,2,5,6- tetrahidro- 1-piridil)- propil] -pirazol-70 hidroklorid, amely metanolból történő átkristályosítás után 225°-on bomlás közben olvad. E só vizes oldatának vizes n nátriumhidroxidoldattal való meglúgosítása útján nyerhetjük a szabad bázist. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állít-75 hatjuk elő: