161451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalifás vegyületek előállítására
3 161451 4 előnyösen legfeljebb 7 szénatomos alkoxi-csoportok, így például a metoxi-etoxi-, n-propiloxi- vagy izopropiloxicsoportok. A Pyr 4-pirazolü-gyök az 1-helyzetben helyettesítetlen és lehet, előnyösen azonban tartalmazza e helyzetben a fent említett helyettesítők valamelyikét. Ezek a helyettesítők adott esetben a fent már megadott módon helyettesített rövidszénláncú alkil-gyökök, mimellett az észterezett hidroxil-csoportok észterező csoportjai előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaznak és például még szulfoniloxi- pl. fenilszulfoniloxi-csoportok, mig a rövidszénláncú dialkilamino-csoportok például dimetilamino- vagy dietilaminocsoportok, az alküénamino- és azaalküénamino-csoportok pedig legfeljebb 8 gyűrűtagig például pirrolidino-, piperidino-, 1-piperazinil-, 4- (rövidszénláncú)-alkil-l-piperazinil- mint 4-metü-l-piperazinü- vagy 4-hidroxi -(rövidszénláncú)-alkü-lpiperazinü- például 4-(2-hidroxietil>l-piperazinil-csoportok. lehetnek. A 4-pirazolil-csoport 1-helyzetét helyettesítő fenilgyökök helyettesítői a fentebb említett rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncu alkoxi- vagy trifluormetil-csoportok vagy halogénatomok, továbbá rövidszénláncú alkilmerkapto- mint metilmerkaptc- vagy etilmerkapto-csoportok és rövidszénláncú karbalkoxi-csoportok, például karbetoxi-csoportok lehetnek. Az l-(rövidszénláncú)-alkU-4- piperidil-csoportok például 1-metil-piperidil-csoportok. Piridil-csoportok lehetnek például a 2-, 3- vagy 4-piridü-gyökök, mig kinolil-gyökökként például a 2-, 3-, 4- vagy 8-kinolil-gyökök szerepelhetnek. Ezek a heterociklusos gyökök adott esetben a fent említett helyettesítőkkel helyettesítettek is lehetnek. A pirazol-gyűrü az 5-helyzetben rövidszénláncú alkilcsopoiíot tartalmaz. Ez a rövidszénláncú alkil-csoporí lehet például a fentebb már említett gyökök valamelyike, különö«n inetíl-csoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, például metoxi- vagy etoxi-csoporttal maga is helyettesítve lehet. Az Alk csoport rövidszénláncú 1,1-alkilidén- például 1, l-e tűidén- vagy 1,1-propilidén-, elsősorban azonban metilén-csoport lehet Az R helyén elsősorban hidrogénatom állhat, jelenthet azonban az R rövidszénláncú előnyösen legfeljebb 7 szénatomos alku-csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropilvagy terc. butil-csoportot is. A találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Pszichotrop hatásokon kívül elsősorban hipotenzív (vérnyomáscsökkentő) tulajdonságokat mutatnak, amelyek kísérleti állatokon, így kutyán, macskán vagy patkányon jól kimutathatók. Ezen túlmenően e vegyületek a központi idegrendszert tompító, például trankvilláns, szedatív vagy antikonvulzív (görcsoldó), továbbá antitusszív (köhögésgátló), gyulladásgátló, adrenolitíkus és a barbitúrátok hatását fokozó hatással is rendelkeznek. Ezek az új vegyületek ezért farmakológiailag hatásos vegyületekként, elsősorban antihipertenzív (a magas vérnyomást csökkentő) gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók a gyógyászatban. Az állatkísérletek tanúsága szerint az új vegyületek (patkánynak orálisan vagy intravénásán adva) antihipertenzív hatásukat már kb. 0,00025 g/kg és kb. 0,01 g/kg közötti adagokban kifejtik. Más állatkísérletekben a találmány szerinti vegyületek köhögésgátló tulajdonságaikat bizonyították, amelyek például macskán kb. 0,002 - 0,1 g/kg adagokban (intravénás adagolásnál), továbbá gyulladásgátló hatásukat, például patkányon, kb. 0,03 - 0,1 g/kg adagokban (orális adagolásnál). Alkalmazhatók továbbá a találmány szerinti új vegyületek közbenső termékként is más értékes vegyületek, különösen farmakológiailag aktív vegyületek előállítására. Farmakológiailag különösen értékes tulajdonságokat, elsősorban vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amely általános képletekben az R, adott esetben szabad vagy észterezett hidroxil-csoportot vagy rövidszénláncú dialküamino-csoportot, alkilénaminovagy azaalkilénamino-csoportot tartalmazó rövidszénláncú alku-gyököt, adott esetben egy, két vagy több halogénatommal, trifluormetil-, rövidszénláncu alkil- és/vagy rövidszénláncú alkoxt-csoporttal helyettesített fenügyököt, adott esetben halogénatommal helyettesített fenil vagy kinolil-gyököt vagy rövidszénláncú karbalkoxi-gyököt képvisel, az R, rövidszénláncú alkil- továbbá rövidszénláncú alkoxi-alkil-csoportot jelent, míg az -N=ZT, csoport jelentése a (c) 5 általános képletű telített csoport vagy a (d) általános képletű telítetlen, a gyűrűben —C=C— kettőskötést tartalmazó csoport, amely utóbbi általános képletekben n' = 5 vagy 6, az R hidrogénatomot vagy adott esetben az R, esetében említett fenilgyökhöz hasonlóan helyettesített fenil-gyököt, az R4 10 hidrogénatomot, funkcionálisan módosított karboxil-csoportot, szabad vagy éterezett hidroxil-csoportot képvisel, az R5 pedig hidrogénatom, vagy pedig az R3 és az R 4 illetve az R 3 és az R3 együttesen rövidszénláncú alkilén-csoportot alkotnak. 15 Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben az R, helyén előnyösen szabad vagy észterezett rövidszénláncu béta- vagy gamma-hidroxilalkil-csoport, rövidszénláncu bétavagy gamma-aminó-alkil-csoport (amelyben az amino-csoportot két rövidszénláncu alkil-csoport vagy egy, adott esetben 20 szabad vagy rövidszénláncu alkil-csoporttal helyettesített nitrogénatommal megszakított láncú, 4—7 láncbeli szénatomot tartalmazó rövidszénláncu alkilén-gyök helyettesítheti), adott esetben egy, két vagy több fluor-, klór- vagy brómatomot, metil-, metoxi és/vagy trifluormetil-csoportot tartalmazó 25 fenügyök, adott esetben klórral vagy brómmai helyettesített piridil- vagy kinolil-gyök, vagy rövidszénláncu karbalkoxícsoport állhat, az R2 metil- vagy metoximetil-csoportot képvisel, az —N=Z, csoport pedig az (e) vagy (f) általános képletű csoportot jelenti, amely utóbbi általános képletekben 30 az R3 ' adott esetben az R : esetében említett fenü-gyökhöz hasonlóan helyettesített fenil-gyököt, az R4 > pedig hidrogén- • atomot, cián-, rövidszénláncu karbalkoxi- vagy rövidszénláncu alkoxi-csoportot jelent, mimellett a piperidino-csoport az R-' és R4 helyettesítőket előnyösen ugyanazon a 35 szénatomon, elsősorban a 4-helyzetben hordozza, mig az 1,2,5,6-tetrahidro-piridil-csoporton az R3 ' helyettesítő előnyösen a 4-helyzetben foglal helyet. Különösen értékes farmakológiai tulajdonságokat, így különösen jó antihipertenzív hatást mutatnak az (la), (IIa), 40 (lb) és IIb) általános képletű vegyületek; ez általános képletekben az R,' béta-hidroxietil-csoportot, a fenügyűrűben adott esetben egy, két vagy több halogénatommal helyettesített béta-fenilszulfoniloxi-csoportot, például béta-fenilszutfeniloxietil- vagy béta-4-biómfenil-szulfoniloxietü- vagy béta-45 4-klórfenü-szulfoniloxietü-csoport, rövidszénláncu béta vagy gamma-aminoalkü-csoportoi (amelyben az amino- csoportot két rövidszénláncu alkil-csoport vagy rövidszénláncu , 4-6 láncbeli szénatomot tartalmazó alkilén-csoport helyettesítheti, amely utóbbinál adott esetben a láncot adott esetben 50 rövidszénláncu alkil-csoporttal helyettesített nitrogénatom szakithatja meg), helyettesített amino-csoportot, így például béta-N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil- aminoetil-csportot, béta-N,N-alkilénamino-etil-csoportot (ahol az alkilénlánc 4-6 láncbeli szénatomot tartalmazhat), béta-1-piperazinüetü-55 csoportot vagy béta-4-(rövidszénUncú>alkil-l-píperazinileti-csoportot, adott esetben halogénatommal, rövidszénláncu aíkfl-csporttal, rövidszénláncu alkoxi-csoporttal vagy triffuormetil-csoporttal helyettesített fenil-gyököt, adott esetben halogénnal helyettesített piridil- vagy kinolü-gyököt vagy 60 rövidszénláncu karbalkoxi-csoportot .képvisel, az R,' metüvagy metoxi-metil-csoporíot, az R, fenil-gyököt (amely adott esetben az R,' esetében említett fenü-gyökhöz hasonlóan helyettesített is lehet) jelent, mig az R^'jelentése megegyezik a fent meghatározottal. 66 A fentebb említett (la), (Ha), (lb), és (IIb) képletekben R, elsősorban béta- hidroxietil- csoportot vagy egy adott esetben egy, két vagy több fluor-, klór, vagy brómatómmal, metil-, trifluormetil-, és/vagy metoxi-csoporttal helyettesített fenil-gyököt, adott esetben klórral vagy brómmai heryette'0 átettpkidü- vagy 4-kinolJ-gyö)c vagy pedig rövidszénláncu karboalkoxi-, pl karbometoxi- 1 vagy karbetoxi csoportot, R,' metü- vagy metoximetü-csoportot, R, egy adott esetben az R,' alatt említett fenüeyökhöz hasonlóan helyettesített fenügyököt, R4 peaig cián-, rövidszénláncu karboalkoxi, pl. ?§ karbometoxi- vagy karbetoxi-, rövidszériáricú alkoxi^ vagy
