161432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazén-származékok előállítására
7 161432 8 lékanyagokkal együtt, pl. keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel és hasonlókkal, kötőanyagokkal, pl. polivinilpirroiidonnal, zselatinnal és hasonlókkal. Ugyancsak tartalmazhatnak csúsztatószereket, pl. magnéziumstearatot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot, a tablettázás elősegítéséhez. 5 Vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében - orális alkalmazásra szánva - a hatóanyagokhoz még adhatunk ízjavítószereket, színezékeket, emulgeálószereket és/vagy hígítószereket, pl. vizet, etanolt, propilénglikolt, glicerint stb. Parenterális alkalmazáshoz a hatóanyagok oldatait alkal- 10 mázzuk az alábbi oldószerekben: szezám- vagy földimogyoró-1 ' olaj, vizes propilenglikol, N,N-dimetilformamid, és vrzoldható vegyületek esetében steril vizes oldatok. Az ilyen vizes oldatokat szükséges esetben a szokásos módon pufferolni kell és célszerű, ha a folyékony higítószert már eleve izotóniássá 15 tesszük, a szükséges mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával. Az ilyen vizes oldatok különösképpen alkalmasak intravénás, intramuszkuláhs és intraperitoneális injekciókhoz.^ Ha a triazén molekula bázisos csoportot tartalmaz, úgy a hatóanyag valamely fiziológiás szempontból alkalmas savval 20 képezett sójaként alkalmazható. Ilyen savak pl. a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, borkó'sav, metánszulfonsav, hidroxietán-szulfonsav, acetursav, maleinsav, fumársav," naftalin- 1,5-diszulfonsav, szalicilsav, benzoesav, tejsav, 3-hidroxi-2-naftoesav, citromsav, ecetsav. 25 Savas hatású csoportokat tartalmazó vegyületeket fiziológiás szempontból alkalmas bázisokkal képezett sójuk alakjában alkalmazzuk, pl. etanolamin, dietanolamin, metil-glukamin, 2-amino-2-metil-propanol-(l), 2-amino-2-metü-propándiol-(l,3), 2-amino-2-hidroximetil-propándiol-(l,3), trietanol- 30 amin. A kísérleti vizsgálatokat minden esetben a találmány szerinti anyagok hatásával kapcsolatban végeztük a nagy, gyorsan növekedő, benzidinnel indukált valódi emlőrákra. A tumor nagysága a vegyület hatékonyságának mértékéül szol- 35 gál. Az 1. ábra bemutatja a kezeletlen emlőrák tipikusnövekedését. A 2. ábra az ismert l-fenil-3,3- dimetiltriazén optimális hatását illusztrálja a lehetséges legmagasabb adagolás után. A 3.- 17. ábrák az új vegyületek hatását mutatják be ugyanerre a tumor típusra; egyik esetben sem alkalmaztuk 40 a lehető leghosszabb kezelést, hanem gyakorlatilag minden esetben még nagy terápiás tartalékot hagytunk meg. A vegyületek ugyanis általában meglepően kevéssé mérgezóek. Az LD5Ü értékek (patkány, egér) kb. 1000 - 5000 mg/kg testsúly kö;ül vannak. A találmány szerinti új vegyületek 45 hatékonysága a mellékelt, és az alábbiakban magyarázott ábrákból látható, [ ' 1. ábra: kezeletlen, benzidinnel indukált patkány-emlőrák je llegzete s nö vekedési görbéje. 50 2. ábra: Ki ismert l-fenil-3,3-dimetiltriazén-nek még az elviselhetőség szempontjából maximális adagolás (s.c.) esetén is csak gyenge gátló hatása van a benzidinnel indukált patkány-emlőrák növekedésére. 3. ábra: A szubkután alkalmazható l,r-[bisz-(p,p'-(3,3-di- 55 etiltriazén)) ]-difenilszulfid hatása a benzidinnel indukált patkány-emlőrák növekedésére. (23. példa). 4. ábra: A szubkután adagolt l,l'-[bisz-(p,p'-(3,3-dimetil-triazén))]-difenilszulfon hatása a benzidinnel indukált patkány-emlőrák növekedésére. (1. példa). 60 5. ábra: A szubkután adagolt l,l'-[bisz-(p,p'-(3,3-dimetil-triazén))]-bifenilén hatása a benzidinnel indukált patkányemlőrák növekedésére. (9. példa). ó.ábra: A szubkután. egyszerre adagolt, a szervezet által jól eltűrt 1,1'-[bisz-(p,p - (3,3-dimetiltriazén))]-bifenilén-m,m'-di- 65 glikolsavasnátrium hatása a benzidinnel indukált patkányemlőrákra. (32. példa). 7. ábra: Az l.l'-tbisz-Cp.p'-p^K.rmetiltriazén^JJOjO'-dimetilbifenilén hatása a benzidinnel indukált patkányemlőrákra. (14. példa). 8. ábra: Az l,l'-[bisz-(p,p'-(3,3-dimetUtriazén))]-0,0'-dinitrom,m'- dimetil-bifenilén hatása szubkután adagolás esetén az emlőrák növekedésére. (10. példa). 9. ábra. A szubkután adagolt l,l'-[bisz-(p,p'(3,3-dimetiltriazén))) -bitenilén-m,m'-dikarbonsavas nátrium hatása a ben-^ zidinnel indukált patkány-emlőrák növekedésére. (34.példa). • 10. ábra: A szubkután alkalmazott l-[p-(3,3-dimetiltriazén)f difenilketon hatása a patkány-emlőrák növekedésére. (2. példa). 11. ábra: Az emló'tumor növekedésének teljes gátlása a szubkután adagolt 1,1'-[bis?- (p,p'-(3,3-dimetiltriazén))]-stilbén hatására. (7. példa). 12. ábra: Három, a szervezet által jól tűrt l.l'-tbisz-íp.p'-O.S-dietiltriazén))]- stilbén-szubkután-injekció hatása a benzidinnel indukált patkány-emlőrák növekedésére. (6. példa). 13. ábra: Az emlőtumor növekedésének befolyásolása a szubkután adagolt l,l'-[bisz-(p,p' -(3,3-<limetiltriazén))]-azobenzol-lal. (18. példa). 14- .ábra: A benzidinnel indukált emlőrák növekedésének gátlása a szubkután adagolt l-[p-(3,3-dimetiltnazén)J-azobenzol hatására. (19. példa). 15. ábra: Ki emlőtumor növekedésének gátlása a szubkután adagolt l,l'-[bisz-(p,p'- (3,3-dimetiltriazén))]-difenilmetán-nal. (20. példa). 16. ábra: A benzidinnel indukált patkány-emlőrák növekedésének befolyásolása a szubkután adagolt l,l'-[bisz-(p,p'-(3,3-dimetiltriazén))]-difenilketon-nal. (3. példa). 17. ábra: Ki emlőtumor növekedésének gátlása szubkután adagolt l-[p-(3,3-dietiltriazén)]-difenilketon- nal. (4. példa). Az ábrákban az abszcisszákon a kísérleti napok számát és az ordinátákon a tumor-súlyok gramm-értékeit adtuk meg. 1. példa: 74 g (0,3 mól) 4,4'-diamino-difenilszulfont feloldunk 500 * ml vízben és 75 ml 12 n sósavban és 10 percig kevertetjük 80 C -on, a sóképzés teljessé tétele céljából. A reakcióoldatot ezután O C -ra hűtjük. 0 - 5 C között hozzáfolyatjuk 21 g nátriumnitrit 30 ml vízzel készült oldatát. Ezután elkészítjük 100 g nátriumkarbonát 300 ml víz és 42 g cca 40 %-os t dimetilamui oldatát, amelyhez 0 C -on gyorsan hozzácsepegtetjük a diazóniumsó-oldatot. Az 1. képletű l,l'-[bisz(p,p'-(3,3-dimetiltriazén))]-difenitszulfon kristályosan kiválik, ezt leszívatjuk és levegőn szárítjuk. O. p.: 198 C°, toluolból. Term.: 90% Analízis: C, 6 H 20 N 6 O 2 S(M = 360-ra) Számított:N = 23,3% Talált: N = 23,0% Az alábbi 1. táblázatban szereplő találmány szerinti vegyületek előállításához a megfelelő aromás aminők és a hozzájuk tartozó szekunder alifás aminők reakcióját végezzük el, a fenti 1. példában megadott részletek szerint. Amennyiben a triazének olajokként keletkeznek, úgy metilénkrohdos extrahálást alkalmazunk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és a metilénkloridot ledesztilláljuk. A vegyület legtöbb esetben ilyenkor azonnal kristályosodik. Ha a vegyület bázisos csoportot tartalmaz, úgy éteres oldás és ekvivalens mennyiségű sósav hatására átalakítható < hidrokloridjává (pl. a 28. példában). Mindegyik találmány szerinti vegyületről készültek NMR-és IR-spektrumok. A spektrumok minden esetben jó megegyezést mutatnak a példáknak megfelelő képletekkel. 4
